PLASEBO İLAÇLAR VE TESİRLERİNE DAİR BİR ARAŞTIRMA
Giriş
Problem
Psikoloji ana bilim kısmı, yeni teşhis ve irtibat, tedavi biçimlerine kıymet veren bir kol olmakla bir arada bilhassa geçtiğimiz yüzyılda sistematik bir biçimde gelişim göstermesiyle de kıymet arz eden bir disiplin olarak bilinmektedir. İşbu gelişimlerden biri olan plasebo ilaçlar ve formların gerekli yahut gereksiz ölçüde ilaç kullanmasının giderek arttığı bu vakitte tesirini bir daha kazanması beklenmekte, bu tekniğe dair yürütülen çalışmaların da kıymetinin arttığı düşünülmektedir.
Amaç
Bu çalışma bir nevi geçmişten günümüze plasebo ilaçların yaşadığı gelişimi ve evrimi açıklamaya çalışırken bu ilaçların topluma, bireye, tıp ve psikoloji bilimlerine olan faydaları açıklanacak, bu ilaçların kullanım alanlarına dair yorumlar ve tartışmalar ortaya sürülecektir.
İlgili çalışmanın araştırmacının hususa dair bilgisine ve ilgisine katkı sağlayacağı, plasebo ilaçlara dair kapsamlı bir tanıtım ve giriş araştırmasına ulaşmak isteyen bilim beşerlerine ise yardımcı olması hedeflenmektedir.
Önem
Her ne kadar literatüre bu kapsamda çalışmalar olsa da COVID-19 daha sonrası devirde artan ruhsal ve fizyolojik meselelere değinen bir çalışma olmaması dikkat çekmektedir. İlgili çalışma genel çizgileriyle son yüzyılda yaşanan gelişmeleri ve kazanımları paylaşacak, hem de literatüre katkı sunması beklenen bir COVID-19 kısmı içerecektir.
Araştırmaya dair en kıymetli sonluluklar içinde araştırmacının erişim imkanı olan kaynakların ikinci elden kaynaklar olması gösterilebilir. Her ne kadar ilgili araştırma hakemli mecmualardan ve akademik kaynaklarda yararlanacak olsa da rastgele bir deney yahut saha araştırmaması içermemesi elbette dikkat alımlı olarak nitelendirilebilir. Çalışma, bu sonluluğu aşabilmek için hayli sayıda kaynağa ve araştırmaya yer verecektir.
Yöntem
Araştırma Modeli
İlgili araştırma, araştrma modeli olarak kaynak tarama modelini benimsemiştir. Bu sayede plasebo tedavi ve plasebo ilaçlara dair bilhassa geçtiğimiz 40 yılda ortaya atılan argümanlar ve araştırmalar derlenecek, ilgililerin bahse dair kapsamlı bir fikir oluşturulması hedeflenebilecektir. Çalışma, bu emel doğrultusunda fazlaca sayıda akademik ve bilimsel kaynağı referans olarak göstermiştir.
Verilerin Toplanması
Veriler, çeşitli akademik ve bilimsel kaynağın araştırılması daha sonrasında toplanmış olup, ulusal ve memleketler arası çevrimiçi, lokal kütüphanelere, çevrimiçi makale portallarına ve genel internet algoritmasına öncelik verilmiştir.
Verilerin Çözümlenmesi
Toplanan bilgiler sistematik bir biçimde çözümlenmiş olup, argüman edilen her olguya en az 2 bilimsel ve akademik kaynak verilmeye çalışılmıştır. Bu sayede çalışma, mevzunun tarihinden şimdiki tartışmalara ilerleyen lineer bir rota izleyebilmiş ve her kısmın altını doldurarak temellendirebilmiştir.
Bulgular ve Yorumlar
İlgili senelerda Beecher, Pepper ve Lasagna üzere değerli bilim insanları plasebo ile ilgili araştırmaların öncülük etmişler ve bu sistematiğin günümüzdeki manasını kazanmasında kıymetli rol oynamışlardır. Tartışma tabanında değeri giderek artan plaseboya olan ilgi, görüş ayrılıkları ve görüş birlikteliklerini de birlikteinde gündeme getirmiştir. 60lara gelindiğinde bilhassa psikiyatri alanında çalışmayan doktorlar tedavilerinde plasebo kullanmasını desteklerken, psikiyatristler de plasebo kullanmasına karşı çıkan yahut plasebo kullanmasını destekleyenler olarak tabiri caizse iki kampa bölünüşlerdir (Shapiro, 1960). Plaseboya karşı olan tabiplerin periyodun ruhsal faktörleri daha az dikkate alan ve geçerli tedaviler olarak cerrahi ve farmakolojik uygulamaları merkeze alan yaklaşımına yakın oldukları ve bu sebeple yararı net olarak ortaya konulamayan plasebo uygulamalara da karşı oldukları sav edilebilir (Shapiro, 1960).
Görüldüğü üzere plasebo ve plasebo etkisinin nasıl ortaya çıktığı ile ilgili tartışmalar çağdaş tıp tarihinde uzun bir müddetdir devam etmektedir, çünkü plasebo ve tesirine bakış açısı hastalığa olan bakış açısına göre değişiklik göstermektedir. Bu durumun ortaya çıkmasında geçmişten günümüze tıp tarihinde iki cins hastalığın varlığı kabul edilmiş olması tesirli olmuştur. birinci vakit içinderda hastalığı kendine mahsus, bağımsız bir varlık alanı olarak goren ve bu anlayışla ele alınması gerektiğini savunan “hipokratik” anlayış, bir başka yaklaşım olarak ise hastalıktan epey hasta bireyin yaşamöyküsünü temel alan “fizyolojik tıp” yaklaşımı olarak tanımlanabilmektedir. Hipokratik tıp beşerde var olan hastalığı, fizyolojik tıp hastalık ortasındaki insanı dikkate almıştır. Günümüze kadar bu iki anlayışı savunan tıp bilimciler içinde uyuşmazlık yaşanmış ancak çağdaş tıbbın sunduğu gelişmeler ile birlikte hipokratik tıp, fizyolojik tıp anlayışına karşı kıymetli bir kabul edilebilirlik kazanmıştır.
ötürüsıyla hipokratik tıp hastalığı özel bir entite olarak görmekte ve ilgili tedavide de o hastalığa ilişkin spesifik etkeni araştırmaya odaklanmaktadır. Bu tıp anlayışı fonksiyonel, istenilen tedavi bağlamında spesifik (özgül) olmayan etkenleri dışlayan, sırf niçine odaklı tedavi hallerini ön plana almaktadır – bu anlayışın yaygınlaşması ile birlikte plasebolara olan ilgi ve hürmet da artmaktadır.
Plasebolar, kimyasal bir maddeyi tesir kazandırmak ya da kimyasal hususun mevcut tesir sistemini arttırmak dışında de biroldukca niçinden kullanılmaktadır, ama en sık kullanım alanları içinde tedavisi olmayan ya da tedavisine doktor tarafınca gerek görülmediğine karar verilen hastanın cüret ve moralini için ilaç yerine kullanılmaları bulunmaktadır. Plasebo etkiyi oluşturmada plasebodan da kıymetli olan kimi faktörler bulunmaktadır. Bunlar;
Bu sebeplerden dolayı hastaların plaseboya karşılığını etkiyen faktörlere de değinmek gerekir.
Araştırmacılar, plasebo karşılık oranlarının daha yüksek toplumsal dayanak seviyeleri ve daha yüksek sıhhatle ilgili ve kendi kendine bedellendirilen zihinsel ve fizikî fonksiyonellik seviyeleri üzere özelliklerle alakalı olduğunu bulmuştur (Turner, 1994).
Çalışma ayrıyeten hastaların plaseboya karşılık vermelerinin tedavinin güvenilirliğine ait algıları, hekimlerine duydukları itimat ve tedavinin aktifliğine ait kendi inançları ile alakalı olduğunu göstermiştir.
hem de araştırmacılar, hastaların plaseboya verdikleri cevabın tedaviye ait beklenti seviyeleri, hekimlerine duydukları itimat ve ilacın aktifliğine ait inançları ile bağlı olduğunu bulmuşlardır. Hastaların plaseboya verdikleri karşılığın depresif semptomlarının şiddetiyle bağlantılı olmadığını da tabir edilmektedir (Wager & Atlas, 2015).
Plasebo tedavisinin gerçekliğini ve fonksiyonelliğine dair önyargıları olmayan hastaların tedaviye cevap verme mümkünlüğünün daha yüksek olduğunu tespit edilebilmektedir. Birebir doğrultuda bir diğer sonuç ise plasebo tedavisine daha kuşkucu yaklaşan hastaların tedaviye karşılık verme mümkünlüğünün daha düşük olduğunu göstermiştir.
Hastanın motivasyon seviyesi üzere öteki faktörlerin de hastanın plaseboya verdiği karşılığı etkilemesi mümkündür. Bütün bu araştırmalar ışığında plasebo tedaviye karşılığı etkileyen faktörler şöyle sıralanabilir (Turner, 1994 & Wager & Atlas, 2015);
• Genetik ve ilgili ruhsal değişkenler.
• Çevresel faktörler. Bu faktörlerin içinde;
• Hekim-hasta etkileşmesi,
• Deneyimlerin etkilediği algılar, ve,
• Tedavinin yapıldığı ortam, yer bulunmaktadır.
• Gerilim.
• Tedavi süreci.
• Klinisyenin ve hastanın tedaviden beklentileri .
• Plaseboyu uygulayan şahsa ilişkin faktörler.
• İlgi.
• Sempati.
• Empati.
• Yakınlık.
• Ölçülü olmak.
• İtibar.
• Hastalığa ilişkin faktörler (mesela ağrı karakteristiği).
Farmakolojik açıdan tesiri olmayan yahut uygulandığı durum için tesiri olmayan ilaç olarak tanımlanan plasebo, tıp dünyası açısından etkisiz kabul edilse de hasta tarafınca tedavi eden casus olarak algılanmaktadır. Yalancı ilaç olarak anmanın mümkün olduğu bu ilaç biroldukca patolojik durum için tesirli olduğu açık bir biçimde gözler önüne sermektedir (Rentchnick, 1985). Tıbbi ayrıntıların ve imkanların sonuç vermekte zorlandığı durumlarda yahut büsbütün bilinçsiz olarak yapılan uygulamalarda bu tesirden değerli ölçüde yararlanılmıştır.
Belirtmek gerekir ki literatürde plasebo karşılığını etkileyen faktörleri incelemeye alan değişik araştırmalara rastlanmaktadır. Bu araştırmalar içinde plasebo tedaviyi uygun açıklaması beklenilen çalışmalardan biri plasebo tesirde rol alan bir faktör olarak, tedavide kullanılan ruhsal telkinin üzerine ağırlaşmıştır; İki aerobik idman kümesinden birinci kümenin elemanlarına, eğitim programının hem aerobik kapasitelerini artıracağı birebir vakitte ruhsal olarak güzel olacakları telkininde bulunulmuştur. İkinci kümeye ise programın yalnızca biyolojik tesirlerinden bahsedilmiştir. On haftalık bir eğitim programından daha sonra sırf birinci kümenin kendi görüşlerinde, değerli oranda olumlu tesir gözlendiği saptanmıştır. Bu araştırmaya nazaran ruhsal değişiklikler, biyolojik değişikliklerdilk evvel olmaktadır ve beklentiler antrenman tesirlerini artırmaktadırlar (Ojanen, 1995).
Bir öteki kapsayıcı araştırma ise ilacın uygulanması sürecinde sunulacak ilaç bilgisinin, plasebo yanıta olan tesirini inceleyen bir araştırma olarak 1998 yılında Norveç’te gerçekleştirilmiştir. Bu kapsamda kas spazmı rahatsızlığı olan 6 farklı küme hastaya, kas gevşetici olarak Karisoprodol ve plasebo olarak laktoz verilmiştir. Stimülan yahut kas gevşetici üzere farklı matriks ayrıntıların, ilaç ve plasebo uygulamayla birlikte verildiği hastalardan elde edilen sonuçlara göre; hastaya ilacı verirken sunulacak ilaç bilgisi, plasebo etkiyi oluşturabilmekte, başka bir deyişle ilaçtan beklenen fizyolojik değişimi gerçekleştirmektedir (Flaten, 1999).
Bir öteki kıymetli mevzu olan cinsiyete dair gerçekleştirilen bir araştırma ise bu plasebo ilaçlara reaksiyonun bu bağlamda farklılık gösterip göstermeyeceğini ortaya koymuştur. Plasebo tesirde cinsiyetin etkisinin araştırıldığı ilgili çalışma, 2001 yılında ABD’ de, majör depresif rahatsızlıkları olan 501 bayan ve 375 erkek hastada yapılmıştır. Çiftkör (double blind) olarak yapılan araştırmanın neticelerina göre; Fluoksetine ve plaseboya gelişen cevap bayan ve erkek cinsiyeti bakımından farklı değildir (Casper et al., 2001).
Etkisiz bir husus için plasebo tesir aşikâr bir semptom yahut hastalıkta meydana gelen güzelleşmenin tamamı olarak kabul edilmekle bir arada tesirli bir husus kelam konusu olduğunda ise plasebo tesir, gözlemlenen değişiklikle ilacın farmakolojik tesirinden beklenen sonuç içindeki farklı tabir eder. Diğer bir tabir ile tedavi ile sonuçlanan tesir esasen farmakolojik ve plasebo tesirlerin toplamı ile meydana gelen tesir olarak tabir edilebilmektedir. Plasebo tesir ilaçlardan alınan olumlu dönüşleri taklit edebilir, gizleyebilir, potansiyelize edebilir yahut mahzur teşkil edebilir. İlaç dünyasında kişisel farklılıklar hastanın tedavi planına uymaması, birlikte alınan farklı ilaç yahut unsurun oluşturduğu tesir ilaca yanıt uyanık olmalıysa
Bütün bu datalar eşliğinde, plasebo kullanmasının tarihi münasebetlerini şöyle özetlemek mümkündür:
Brody (1982) plasebo etkisinin 4 tarifi olduğunu savunmuştur. Bunlardan biri üstte bahsi geçen tedavideki özgül ve özgül olmayan tesirler olmakla birlikte öbür tanımlar bir daha bu anlatıya yakın manalar içermektedir. Bunlar;
Bu tarifi daha da kapsamlı hale getiren ve toplumbilimci unvanı ile de anılan Forrester, (1997) plasebonun “deneye dayanan bilimsel tıbbın savlarının test edilmesine yarayan ilaç” olarak tıpta yaygın bir kullanması bulunmasına karşın, plasebo etkisinin asla bu tanımla sonlu kalmadığı fikrindedir. Çağdaş tıp uygulamaları ve kabulleri Forrester’ın bu tenkidinde pek haklı olduğunu tabir etmektedir, hakikaten plasebo tesirini tanımlama gereği bile duymadan hayvan deneylerinde bile plasebo denetim kümesi kullanıldığı (Dachir et al., 1993 & Sachdev et al., 1993) açıkça görülmektedir. Forrester’e bakılırsa plasebo tesiri tabip yahut kliniğin havasını, doktorun karşılaştığı problemler karşısında fikir yürütme biçimini, hastayı dizginleme yahut sakinleştirme uğraşları ve bilhassa tabibin yarattığı inanç ve anlayışı da içermesi gerekmektedir.
Forrester bununla birlikte plasebo etkisinin güç münasebetleri ile de irtibatlı olduğunu savunmaktadır. Ona göre tabibin hastayı daha güzel hissetmesini sağlaması da plasebo tesirinde kıymetli rol almaktadır. Forrester bu bahiste biroldukca çalışma yapan Spiro’ya (1986) dayanarak yalnızca doktor ve hasta münasebetlerinin değil, gelişen ve değişen yüksek değişen teknolojinin de plasebo tesirine dahil edilmesi gerektiğini tartışmaktadır. Ona göre plasebo etkisinin kelam konusu olabilmesi için hasta olarak nitelendirilen bireylerin kendilerine yapılacak olan süreçten muhakkak habersiz olması gerektiği için bu durumun hile, palavra ve aldatma ile ilişkilendirmiş, “Hastanın hile ile tedavi edilmesini mecburî hale getiren rastgele bir tedavi metodu haklı olur mu?” sorusunu gündeme getirerek plasebo etkisinin farklı bir bakış açısı ile tartışılmasına yol açmıştır.
Plasebo tedavilere dair etik tartışmalarına yük veren tek bilim beşerinin Forrester olduğunu tabir etmek pek de isabetli olmayacaktır, çünkü kendisinin de onseneler süren tartışmaların tesirinde kaldığı kestirim edilebilir.
Bugün plasebo ve plasebo tesir, biyolojik ve farmakolojik açıdan kanatlanmış ve tartışılmaz bir gerçek olarak karşımıza çıkmaktadır – plasebo, sadece hasta memnuniyeti için değil ona yararlı olmak için de uygulanan bir tedavi formülüdür (Wager & Atlas, 2015).
Bu etapta belirtmek gerekir ki birinci vakit içinderda 1964 yılında tabiplerin insanların üstünde uygulayacakları tedavi süreçlerine dair bir memleketler arası mutabakat olarak yürürlüğe giren ve 1996 yılında yapılan değişiklik ile plaseboaya dair unsurları ile günümüzde de geçerliliğini koruyan Helsinki Mutabakatı kapsamında da plasebo ve etik tartışmasına da değinilimiştir. O denli ki, plasebo; “kanıtlanmış bir teşhis ve tedavi metodunun bulunmadığı çalışmalarda plasebo kullanması dışlanmaz” formunda yer almakla birlikte yakın tarihte yapılan değişiklikler ile birlikte “kanıtlanmış tedavi olsa bile araştırılan metodun, güvenirliliğini aktifliğini belirlemek için bilimsel çalışma yapmanın mecburî olduğu durumlarda ve kanıtlanmış en âlâ tedavinin uygulanmamasının hastaya ek önemli yahut geri dönüşüz ziyan vermeyeceği durumlarda; kanıtlanmış en güzel müdahaleden daha az tesirli bir müdahale yahut plasebo kullanması yahut müdahalede bulunmama” kapsamı ile kendine yer bulmuştur (Çelik & Karataş, 2022).
İlgili kontrattan de anlaşabileceği üzere etik tartışmaların ehemmiyetini yitirdiği alanlardan biri klinik araştırmalar ve bu araştırmaların konusu olabilecek tehlikeli ölçüdeki hastalıklardır. Klinik araştırmalarda ise şayet çalışma konusu hastalık için hali hazırda referans olarak kabul görülebilinecek yeterli bir ilaç bulunuyorsa ve hastalık selim tabiatta değilse, hastayı bu ilaçtan yoksun bırakmamak gerekmektedir. Örneğin; kardiyotonik ilaç çalışmalarında referans ilaç olarak kabul görülen digoxin bulunduğu biçimde plasebo ilaç vermek hastaya fayda değil bilakis ziyan veren bir tavır oluşturmaktadır (Schulz, 1975). Lakin bu hastalık için kabul goren hiç bir tedavi metodu bulunmuyorken yahut hastalık selim bir tabiata sahipse plasebo uygulamasının yerinde bir uygulama olduğu kabul edilebilmektedir (Reynaud, 1987).
ötürüsıyla anlaşılıyor ki plasebo, hasta açısından muhakkak bir tehlike arz etmemelidir – hastaya sağlamış olduğu fayda, zararlarından fazlaca daha fazla olmalıdır. Kabul edilebilen tehlikeler ve kabul edilemeyen tehlikeler içindeki hudut, alakalı olduğu çalışma konusunda hiç bir çıkarı olamayan akademik bir heyet tarafınca belirlenmelidir (Spriet, 1986).
Hasta bireylere dahil edildikleri çalışma ile ilgili bilgiler verilirken plasebo alabilecek olmaları durumunun söylenmesi, bu hastalarda farmakolojik ilaçlara karşı bile güvensizlik ve ilacın etkinliğinde azalma oluşturması kelam konusudur.
Plasebonun günlük klinik pratikte kullanılmasına öbür bir karşı çıkış sebebi, plasebo uygulamadaki hiledir. Bu görüştekilere göre hileli uygulamalar, tabiatları gereği, olağan sorumluluk sınırlamalarından kaçmaya yönlendiricidir ve bu niçinle kolaylıkla yaygınlaşabilirler. İlaç şirketleri, ilaç heveslisi hastalar, ve meşgul tabiplerin gerekli gereksiz ilaç kullanmasını arttırıcı baskıları plasebo kullanmasında artışa, ötürüsıyla da klinik pratikte saf plasebolardan epeyce, saf olmayanlar kullanıldığından ilaç toksisitesinde artışa, tıpta öteki hile çeşitlerinin daha genel bir teşviğine, ve hasta-hekim içindeki itimadın kaybbulunmasına yol açabilmektedir (Bourne, 1978).
Görülebilir ki plasebo ilaçlar, günlük uygulamada bilinçsiz, eleştiriyi hak eder ve çoka kaçacak ölçütlerde berbata kullanılabilmektedir. Lakin, öteki sağaltım seçeneği bulunmadığında, mevcut faal ilacın tesirini kuvvetlendirmede ve birfazlaca fonksiyonel bozuklukta plasebonun sağladığı faydalar da göz gerisi edilmemektedir.
Plasebonun olumlu tesirleri fazlaca önemli patolojik durumlarda da gözlemlenebilmektedir. Genel olarak çeşitli hastalıklarda plasebonun semptomlar üzerinde %26-58 içinde yararlı etkisinin olduğu tespit edilmiştir ve bu oran tedavi kolaylığını arttırmak için ortalama olarak %30 olarak kabul edilebilir (Rentchnick, 1985). Psikosomatik ve fonksiyon bozuklukları üzere daha özel olarak nitelendirilebilecek olaylarda ise bu oran %60’ a kadar çıkabilmektedir (Marie, 1972). Psikiyatride, bilhassa anksiyete tedavilerinde plasebo tesirin fazlaca kıymetli bir yeri olduğu kabul edilmektedir. Akut depresyonda ise plasebo tesir ile, yahut spontan düzgünleşme niçini ile düzgünleşme, %45 civarlarında kaydedilmiştir (Wager, 2011) – her ne kadar bu iki sebep içindeki farkları ayırt etmek pek güç olsa da bu tip süreçlerde plasebo tedavinin ehemmiyetinin yadsınamayacağı manası çıkartılabilir.
neticelerin emsal olabileceği durumlarda dahi plasebo tesirleri farmakolojik tesirden ayıran kimi özellikler olduğu düşünülmektedir. Her ne kadar plasebo tedavinin çağdaş tıp ile birlikte tesiri artsa da geçtiğimiz yüzyılın bilhassa birinci yarısında bu tedavi formlarının etkisinin kısa sürdüğü, vakit içinde azaldığı ve kaybolduğu, yan etkisinin olmadığı üzere sebepler ile plasebo farmakolojiye dahil edilmemiştir. Lakin birtakım çalışma ve araştırmalarda bu tesirin uzun vadeli olabileceği ve %40 üzere bir oranla yan tesir ve istenmeyen tesirler gösterebildiği ortaya atılmıştır. Bugüne bakıldığında plasebonun ilaçlara emsal birtakım farmakolojik özellikler gösterdiği kabul edilmektedir – ortadaki en kıymetli fark tahminen de tesirin şiddetidir.
Plasebo tedaviler de tıpkı her tedavi yolu üzere istenmeyen tesirler ortaya çıkartabilmekte; az yahut epeyce sayıda ve şiddette yan tesirler oluşturabilmektedir. Nosebo tesirler genelde %7-36 içinde seyredilmektedir, hem de tesirli bir unsurdan daha sonra verilen plasebo istenmeyen tesirlerde ekin maddeyi taklit etme mümkünlüğü yüksektir (Rentchnick, 1985). çok sık karşılaşılan nosebo tesirler yorgunluk, uyuşukluk, konsantrasyon bozukluğu, bulantı, kusma, baş ağrısı, mide bulantısı, tremorla birlikte dermetit, anjionörotik ödem olmakla bir arada pek sık rastlanmasa da plaseboya bağımlılık hadiseleri da kayıt edilmiştir. Bu tip bağımlılıklar fazlaca nadir rastlanılan durumlar olup kişilik özellikleri ile açıklanmıştır (Flaten, 2020).
Ayrıca kullanım durumunda olan ilaç ve plasebo içinde tepkiler olabilir. Birebir olan plasebo solüsyon telkine bağlı trankilizan yahut psikosimülan tesir gösterebilmektedir.
Belirtmek gerekir ki hastalığın güzelleştirilmesinde iki kıymetli faktörün ehemmiyeti göz gerisi edilemez: hastanın güzelleşme ve tabibin düzgünleştirme isteği. Bu bağlamda incelendiğinde, genel olarak, hastanın tedavi isteğine doktorun katkılarıyla plasebo tesire en üst seviyede karşılık alınacağı bilinmektedir.
Plaseboya verilen cevap yaş, cins ve toplumsal statü faktörlerinden de az da olsa etkileniyor olsa da hastanın ruhsal durumunun etkisinin fazlaca daha fazla olduğu var iseyılmaktadır. Plasebo tesir bunlar haricinde tabip ve etrafa de bağlıdır – çift kör olarak birebir metodu kullanan tıbbi takımların tıpkı sonuçları elde etmemesi plasebo tesirde etraf faktörünün belirleyici tesiri anlaşılmıştır. hem de hastaneye yatarak tabip denetiminde tedavi olan hastalarla ayakta tedavi olan hastaların tedaviye cevaplarının fazlaca farklı olduğu kaydedilmiştir (Chadha, 1977).
Söz konusu olan sistem ne çeşit olursa olsun plasebo tesirin varlığından kelam edebilmek için şu iki şart katiyen gerekmektedir:
Bütün bu tartışmaları kapsayan plasebo tesir düzeneğine yönelik üç teoriden kelam edilmektedir, lakin bu teorilerin her birini tek başına düşünmek isabetli olmayacaktır, çünkü her bir modelin, plasebo tesirin bir özelliğine odaklandığı, başka bir deyişle plasebo tesir sisteminde modellerin beraberliğinin kelam konusu olduğu bildirilmektedir.
Plasebo etkiyi açıklayan modeller aşağıda tanımlanmaktadırlar:
Plasebo tesirin etki başlangıcını açıklayan bir model değildir. Bu model analjezik plasebo etkiyi (Plasebojenik etki), plasebo tesirin analjezik özelliği ile ilişkilendirmektedir. Plaseboya karşılık verenlerde endorfin düzeylerinin vermeyenlere oranla daha fazla olduğu bildirilmektedir. Kronik ağrısı olan hastaların serebrospinal sıvılarındaki endorfin pikleri incelenerek, internal narkotik sekresyon ve plasebojenik tesir içinde direkt bir ilgi olduğu anlaşılmıştır. Fakat, her ne kadar endokronolojik çerçeve ile plasebo tesir içinde bir münasebet olsa da, opioid model ne plasebojenik tesirin başlangıcını, ne de nonanaljezik plasebo tesirleri aydınlatabilmektedir (Field, 1984).
Koşullanma Modeli
Bu modele nazaran ise plasebo tesirler tedavi durumuna ya klasik ya da “operant” şartlı olarak belirmektedir – geçmişteki bir sıhhat sorununu muvaffakiyetle çözmüş eski bir tecrübe şartlanma stimülanı olarak ortaya çıkmaktadır. Örneğin tabibin hastaya karşı olan tavır ve davranışı, beyaz önlüğü, tabip ofisi, bu ofisin atmosferi üzere faktörler plasebo tesirin başlaması için kafidir. Ayrıyeten bu modelin savunduğu görüş, hayvanlardan deher neysel olarak elde edilen plasebo tesir bulguları ile de desteklenmektedir. Fakat bu model bireylerdeki beklenen plasebo karşılığın, birtakım kimi niye gerçekleşmediğini açıklayamamaktadır.
Anlamlandırma Modeli
Brody’nin (1982) bu modelinde plasebo tesirler terapötik durumun kültürel ve sembolik tesirleri aracılığıyla başlamaktadırlar. Örneğin klinik ortamın karmaşık olan bileşenlerinin, plasebo etkiyi başlatmada potansiyel bir manası bulunmaktadır ve bu mana, hasta-hekim bağlantıda yerleşik olan sinyallere ve hastanın bu sinyalleri yorumuna dayandırılmaktadır. Model geniş ve kavramsal olarak dengeli tanımlanmaktadır – lakin bir daha de empirik olarak test etmenin güç olduğuna işaret edilmektedir.
Belirtmek gerekir üstte özetlemek gerekirse özetlenen üç teoriden bağımsız olarak iki başka görüş daha literatürde kendine yer bulabilmektedir (Hrobjartsson, 1996). Bunlardan birincisine nazaran, bir plasebo ilacın etkisinin bulunmasına karşın, hastanın ruhsal özellikleri plasebo etkiyi başlatmaktadır; plasebojenik durumun karmaşıklığına, doktor yahut hastanın kişilik özelliklerinin yanı sıra hekim-hasta alakalarının gerçekleştiği klinik ortam da dahil edilmektedir. İkinci görüş ise plasebo tesir başlangıcında hasta anksiyetesinin rol oynamasına karşın her anksiyeteli hastada plasebo tesirin gerçekleşmediğidir, lakin şuurlu bir hasta ve doktor içindeki rastgele bir terapötik buluşma, plasebo etkiyi başlatma muhtemelliğine sahiptir. bir daha de plasebo tesirin başlaması için, plasebo uygulamak ne kaidedir ne de tesirin başlaması için kâfi bir şarttır (Hrobjartsson, 1996).
bir daha tıpkı araştırmalar plasebonun ağrı kesici etkisinin (Plasebojenik), tıpkı morfinin tesiri üzere, morfin antagonisti olan nalokson tarafınca antagonize edilerek gerçekleştiği saptanmıştır. Bu sonuçlar hem de kimi bitkisel mamüllerin beşerler tarafınca niye yüzseneler boyunca ilaç üzere kullanıldıklarını açıklamaktadır (Melzack, 2005).
Isı ile indüklenmiş ağrı modeli ile yapılan bir deher neysel sistemde opioid ve plasebo analzejiklerin nörofizyolojik tesirleri sağlıklı olan istekli bireylerde pozitron emisyon tomografisi ile inceleme yapılarak aktive olan beyin bölgeleri kıyaslanmış ve hem plasebo tıpkı vakitte opioid agonist olan remifentanil alan kümede birebir beyin bölgeleri aktive olmuştur (Wager & Atlas, 2015). Wager (2015) yaptıkları işlevsel manyetik rezonans görüntüleme çalışmasında ön kola elektrik şoku daha sonrası sürülen plasebo krem ile hastaların hissettikleri ağrılarda azalmalar olduğu ve ağrının duygusal regülasyonundan sorumlu olan dorsolateral prefrontal korteks, medial prefrontal korteks ve periaqeaduktal gri bölge beyin bölgelerinde aktivasyonda artışlar, ağrının hissedilir olması ile direkt olarak bağlı bölgeler olan talamus, arterior insular korteks ve anterior singulat korteks aktivasyonunda azalmalar olduğu bulgusuna rastlanmıştır. bir daha birebir biçimde ağrının, duygusal karşılığından dorsolateral prefrontal korteksin düzenleyici tesire sahip rolünü belirlemiştir ve öbür beyin bölgelerindeki değişikliğin bu bölge üzerinden yönetildiğini ortaya konulmuştur. Misal bir çalışmada Price (2007) irritabl kolon sendromuna sahip hastalarda plasebo verilmesinin akabinde tıpkı beyin bölgelerinde aktivasyonunda birtakım değişiklikler meydana geldiği gözlemlemiştir (Price, 2007).
Görüldüğü üzere palsebo ilaçlar ve plasebo tesir, çeşitli hastalıkların semptomu yahut kararı olarak ortaya çıkan ağrıların dindirilmesinde son derece tesirli bir tedavi yolu olarak çağdaş tıp anlayışı içerisinde yerini almıştır.
Öyle ki, plasebo etkisinin cerrahi müdahele gerektiren rahatsızlıklarda bile hasta üzerinde olumlu tesir yarattığına dair bulgulara rastlanmıştır. 1959 yılında meme-içi atardamar bağlanmasının koroner hastalığa deva olduğuna inanılmış ama araştırmalar yalnızca deri kesişiyle %56, akabinde yanılgılı olduğu ortaya çıkan bu metot uygulandığında ise %63 oranında anginanın tedavi edilebilir olduğunu göstermiştir (Spiro 1986). Koroner bypass operasyonlarında da plasebo etkisinin büyük rolü olduğu söylenmektedir, çünkü ameliyatta dikilen damarlar tutmamış olsa dahi kimi olaylarda güzelleşme olduğu gözlemlenebilmektedir (Vlades 1979).
Genel olarak, plasebo ile çabası mümkün olan hastalık ve şartların oluştuğu takdirde, bu hastalığa ve şarta faal olması beklenen ilaçların plasebodan yalnızca belli oranlarda fazla tesirli olduklarını yahut tedavi etkinliklerinde plasebo aktifliğinin çok yüksek bir oran oluşturduklarını söylemek mümkündür. O denli ki astım, zona, ülser tedavisinde plasebo etkisinin %66 oranında olduğu bildirilmiştir (Roberts, 1993. Plaseboya dair beklentinin sabit olmadığını ve bir katılık söz etmediğini belirtmek gerekir, lakin bu durum yalnızca plasebo için değil tesirli ilaç için de geçerlidir – çünkü tesirin değişkenliği de tam olarak ortaya çıkartılamayabilir.
Belirtmek gerekir ki plasebo tesiri, yalnızca hastalıktan hastalığa yahut hastadan hastaya değişmekle kalmamakta, ülkeden ülkeye ve hatta tıpkı ülke içerisinde bölgeden bölgeye dahi değişiklik gösterebilmektedir (Forrester 1997). Doktorların plaseboya bakış açıları ve inançları bile plasebo tesirinde rol oynamakta, plaseboya ölçülü yaklaşan doktorların ilgili tedavi tekniğini uygulaması hastanın tedaviye karşılık verme ihtimalini arttırmaktadır (Spiro, 1986).
Plasebo uygulamalarında değişik olan durum bir öbür durum ise bu tedavilerin ve ilaçların yol açtıkları yan tesirlerdir çünkü plasebo denetim kümelerinde yan tesirler biroldukça çalışmada daha yüksek oranda çıkmıştır. 109 çift kör çalışmanın meta tahlili kararında plasebo yan tesir oranının ortalama olarak %19 sıklıkta daha ağır olduğu görülmüştür. Bu yan tesirler içinde en sık görülenler; uykusuzluk, baş ağrısı, hudut ve bulantıdır. Plasebonun tıpkı ilaçlar üzere zirve, birikme ve sarkma tesiri olduğu; büyük kapsül ve enjeksiyonların epey daha kuvvetli tesir yaptıkları, sarı kapsüllerin uyarıcı ve antidepresan tesiri olduğu, beyaz kapsüllerin analjezik olarak daha tesirli oldukları bilinmektedir (News 1994).
Plaseboların nasıl işledikleri ve nörofizyolojisini göstermek için en kullanışlı model ağrı modelidir. Nörofizyolojik olarak bedensel ağrıyla endorfinler içinde bir alaka olduğu ortaya konmuşsa bile, bugüne dek endorfinlerin HPA ekseniyle, GABA ve opioid reseptörleriyle var olduğu söylenen münasebetleri kâfi biçimde açıklanamamıştır. Bugünkü ayrıntılarımız plasebo etkisinin oldukca-boyutlu ve kendi kendini düzenleyici bir yanı olduğunu göstermektedir. Buna destek ve evrimsel sürece dair açıklamaların eşliğinde plasebonun çevresel tehditlerin HPA ekseninde yol açtığı çok uyarılmaları kompanse etmek için devreye girdiği beyan edilmektedir (Oh, 1994). Plasebo deher neysel ağrıdan çok klinik ağrıda, yavaşça ağrıya bakılırsa şiddetli ağrıda daha tesirli bulunmuş; “cinsiyet”, “telkine yatkınlık” ve “zeka”nın plaseboyla ilgisi gösterilememiş; plasebolara sistemli karşılık veren “plasebo reaktörleri” olduğu ortaya konamamıştır. Bütün bu sebeplerden dolayı yüzden hangi hastaların plasebodan yararlanabileceklerini söylemek mümkün değildir (Oh 1994).
Plasebo Tesirinde Dopaminin Yeri, Beklenti ve Ödül Modelleri
yenidendan hatırlatmak gerekir ki plasebo tesiri, bir hastanın bir ilaç yahut tedaviye ait beklentilerinin tedaviye verdiği cevabı etkilemesiyle ortaya çıkan bir olgudur. Plasebo etkisinin gücü, plasebo alan hastaların ekseriyetle almayanlara göre daha uygun hissettiklerini bildirdikleri klinik çalışmalarda uygun bir biçimde belgelenmiştir.
Plasebo etkisinin ardındaki düzenekler tam olarak anlaşılamamıştır, fakat beynin kendi kimyasal habercisi olan dopaminin bir rol oynayabileceği düşünülmektedir. Dopamin beyinde öğrenme, motivasyon ve haz dahil olmak üzere biroldukça süreçte rol oynar. Araştırmalar, beşerler bir ödül almayı beklediklerinde, beyinlerinin bu ödül beklentisiyle dopamin salgıladığını göstermiştir. Bu dopamin salınımı, faydalı cevaba yol açan olumlu beklentinin yaratılmasına yardımcı olabileceğinden, plasebo tesiriyle ilişkilendirilmiştir.
Dopaminin plasebo tesirindeki rolü hala araştırılıyor olsa da, bu beyin kimyasalının ömrümüzün birfazlaca alanında değerli bir rol oynadığı açıktır. Dopamin hayatta kalmamız için gereklidir ve düzensizliği bağımlılık, depresyon ve şizofreni de dahil olmak üzere birfazlaca hastalık ve bozuklukla ilişkilendirilmiştir. Dopaminin nasıl çalıştığını anlamanın, bu şartlar ve öbürleri için daha tesirli tedaviler geliştirilmesine yardımcı olması beklenmektedir.
Bu araştırmalar kapsamında parkinson hastalığında plasebonun nasıl tesirli olduğu ilgi çeken bir bahis olmuştur. Plasebo analjezisinde olduğu üzere olumlu beklentinin Parkinson hastalarında nigrostriatal yolakta dopamin salınımına yol açtığı ve bu durumun ödül modeli ile alakalı olabileceği belirtilmiştir (Fuente, 2002). Bu bulgular olumlu beklentinin seviyesi ile striatal dopaminerjik transmisyonun korele olduğunu gösteren bir PET çalışmasıyla da desteklenmiştir (Lidstone. 2010). Parkinson hastalarında dopaminerjik reseptör antagonisti olan rakloprid ile işaretlenmiş PET ile yapılan ölçümlerde, hastalarda salin solüsyonu enjeksiyonu daha sonrası olası olarak kaudat çekirdek ve putamenden bariz seviyede endojen dopamin salınımı olmuş ve bu dopaminler raklopridi dopaminerjik reseptörlerden uzaklaştırmıştır. Endojen dopamin salınımı bilhassa plaseboya karşılık veren kümede daha fazla olmuştur (Fuente, 2002).
Diğer bir çalışmada ise subtalamik stimülatörü olan hastalarda stimülatör çalışmadığı biçimde çalıştığı söylendiği vakit, çalışmadığı söylendiği vakte nazaran daha güzel motor performans gelişmiş ve plasebo tesiri ile bağlı olarak subtalamik ateşleme oranlarında artış olmuştur (Pollo, 2002). beraberinde dopamin sinyalizasyonunun plasebonun tesiri üzerinde beklenen ve gerçekleşen ödül içindeki fark için bir belirteç olabileceği söz edilmiş ve paralı oyun misyonundaki ödül beklentisi sırasında dopamin salınımının plasebo analjezi ile tıpkı bölgeden salınan dopamin ile alakalı olduğu tez edilmiştir (Irizarry, 2005). Bu sinyalizasyonun, beklentinin mühleti uzadıkça azaldığı belirtilmiş olup bunun da tek doz yahut uzun vadeli doz uygulaması içindeki farklılığı deklare ettiğı değerlendirilmiştir (Faria, 2012).
Bu bulgular plasebonun etkisinin dopaminerjik yolak üzerinden tesir edebileceğini düşündürmektedir.
Olumlu beklentinin dorsal striatum, ventral striatum ve prefrontal korteksteki dopaminerjik nöronlarda tonik aktivasyona yol açması; plasebo ile oluşan ödül beklentisinin eksitatör glutamat ve inhibitör GABA impulslarının bedendeki dopaminerjik nöronlar üzerinde tesirli olması ile açıklanmıştır (Fuente, 2004). Dopaminerjik nöronlarda tonik aktivasyon üzere fazik aktivasyonun da olmasının, olumlu beklentinin prefrontal korteks aktivasyonunu artırdığı ve bu biçimdece medial fasikülden ventral tegmentumda dopamin akışında artışa niye olduğu formunda değerlendirilmiştir Ek olarak mesolimbik–mesokortikal dopaminerjik sistemin gerilim eksenleri olan hipotalamus–pituiter–adrenal ve amigdala –lokus seruleus eksenleri tarafınca denetim edilmesi olumlu beklentinin gerilime karşılığı düzenleyip plasebo yanıtını etkilediğini düşündürmektedir (Teixeira, 2010). Tam aykırısı halde olumsuz telaffuzların beklenti anksiyetesine yol açıp ağrıyı artırdığı, kolesistokinerjik sistemin etkinleşmesi daha sonrası endojen opioidlerde azalma olduğu ve hiperaljezi geliştiği görülmüştür (Oken, 2008).
Anlaşılacağı üzere psikiyatri ve psikoloji bilimleri ve plasebo tesirleri içindeki münasebet hala tam olarak anlaşılamamıştır, lakin plasebo tesirlerinin psikiyatrik tedavide bir rol oynayabileceği açıktır. Birtakım durumlarda plasebo tesirleri faydalı olabilirken, öteki durumlarda ziyanlı olabilmektedir.
Psikiyatrik bozuklukların karmaşık olduğunu ve ekseriyetle birden çok faktör içerdiğini unutmamak kıymetlidir. Plasebo tesirleri, bir bozukluğun seyrini etkileyen birfazlaca faktörden biri olabilir. Bu niçinle, tedavi kararları verirken mevcut tüm delilleri göz önünde bulundurmak kıymetlidir.
Genel olarak, ispatlar plasebo tesirlerinin psikiyatrik tedavide bir rol oynayabileceğini, lakin tesirin farklı bozukluklar için farklı olabileceğini göstermektedir. Psikiyatri bilimi ve plasebo tesirleri içindeki ilgiyi tam olarak anlamak için daha fazla araştırmaya gereksinim vardır. tıpkı vakitte, plasebo tesirlerinin psikiyatrik bozukluklar için tedavi kararları verirken dikkate alınması gereken değerli bir faktör olduğu açıktır.
Plasebo ile araştırmalarda uzman isimlerden biri sayılan Brown’un bu bağlantıya dair farklı bir çalışması ve yorumu bulunmaktadır. Uzun periyodik depresyon tedavisinde plasebo tesiri ile ilgili araştırma yapan Brown (1994), plasebo etkisinin yüksek verimli sonuçlar verdiğini görür görmez, kronikleşen yahut biyolojik görünüme sahip olanların dışındaki depresyonların tedavi edilmesinde birinci altı hafta plasebo ilaç verilmesini şiddetle tavsiye etmiştir. Brown, bu çalışmasa dair tenkitlere cevap olarak; masaj, homeopati, manevi uygunlaştırma, mega vitamin üzere bilimselliği kanıtlanmamış tedavi formlarına bu kadar fazla ilgi varken ses çıkarılmaması lakin kendisinin önerdiği bilimsel plasebo tedavisi karşısında gösterilen bu yüksek reaksiyonları anlayamadığını lisana getirmiştir.
Psikiyatrik ilaçların ruhsal (duygu, fikir ve davranış) tesirlerinin ne olduklarının tam olarak bilinmemesi ve bilinenlerin de yöntemsel olarak yanlışlı bilgiler taşıdıklarına ait yapılan tenkitler de (Jacops & Cohen, 1999) psikiyatride niye plasebonun daha da değer kazandığının münasebetlerinden birisidir. Ayrıyeten bilhassa birinci basamaktaki alan araştırmalarında, psikiyatrik ilaçların tesirini araştırırken, plasebonun katkısının doktorun ilgi ve merakınca belirlendiği de akıldan çıkarılmamalıdır, çünkü bu alanda gereğince bilgi sahibi olmama, yanlış teşhis, yetersiz ve uygunsuz tedavi hayli fazla görülmektedir (Laporte & Figuras, 1994).
Depresif Bozuklukta Plasebo Etkisi
Psikiyatride plasebo problemini tartışabilmek için bugün elimizdeki en uygun örnek; tartışmaların en epey bu rahatsızlık üzerinden yapılmış olması ötürüsıyla depresyondur. Depresyon tedavisinde plasebonun yeri daha sık çalışılmış, düzgün araştırılmış ve psikiyatrinin birfazlaca rahatsızlığı için yapılabilecek bir tartışma, bilhassa depresyon bağlamında sürdürülmüştür.
Depresyonda plaseboya cevap verenler içinde birinci atağını geçirenlerin ve bayanların cevap vermeyenlere göre daha fazla olduğu ve bu bireylerin Hamilton Depresyon Ölçeği depresyon toplam puanlarında, psikomotor retardasyon ve somatik anksiyete puanlarında düşüklük gösterdikleri saptanmıştır (Bialik et al., 1995). Ama belirtmek gerekir ki bu sonuçlara çok zıt sonuçlar bildiren ve literatürde birebir kıymette yer edinmiş bir araştırma daha bulunmaktadır (Wilcox et al., 1992); bu araştırmaya göre erkekler, evliler ve 65 yaşından büyük olanlar plaseboya bakılırsace fazla karşılık vermişlerdir. Cinsiyet ve yaş konusunda farklılıklar içeren bu iki araştırmanın ortak noktası iki çalışmada da plaseboya cevabın en güzel göstergesinin Hamilton Depresyon Ölçeği puanlarının düşüklüğü olarak saptanabilmesi olmuştur. Depresyonda plaseboya karşılık verenlerin özelliklerini saptamaya yönelik olarak yapılan bu çalışmaların, plasebonun ne derece değişken, karışık, görgül (empirical) araştırmayla dengeli bilgiler alınması güç bir mevzu olduğunun göstergesi olduğu argüman edilebilir.
Depresyon tedavisinde plasebo kullanılmasına dair tartışmayı daha yakın vakitte Enserink (1999) ve Oh (1994) gündeme getirmiştir. Bilhassa Enserink, vakit bağımlı duyarlılaştırma kavramını plasebo etkisinin kıymetlendirilmesine taşıyarak literatür ve uygulamaya kıymetli bir katkı sağlamıştır. Enserink’e göre plasebo tesirini ortaya çıkarabilmek için mutlaka ilaç almayan, yalnızca doğal süreçte seyreden kimselerden üçüncü bir denetim kümesi gerekmektedir, çünkü organizmanın dışarıdan yabancı ve gerilim yaratıcı olarak gördüğü her unsura karşı oluşturduğu ilkel reaksiyonları tabir eden vakit bağlı duyarlılaştırma yüzünden plasebolar da tıpkı ilaçlar üzere yansımalara niye olmaktadır. Bu bağlamda ele alındığında bilhassa antidepresan tedavide ortaya çıkan tedaviye geç cevapları da bir daha ele almak gerekmektedir.
Oh (1994) ise, plaseboların yalnızca depresyon tedavisinde değil, en tesirli oldukları kanıtlanan ağrı durumları, otonomik duyum rahatsızlıkları ve nöro-humoral kontroldeki bozukluklarda yapılan tedavinin hem gereğince aktiflik sağlayamaması birebir vakitte değerli olması durumunda kullanılmasının da imkanlı olduğunu belirtmiştir. Oh (1994) ayrıyeten plasebo etkisinin ruh ve vücut sıhhati bağına dikkat çekerek, çağdaş kemoterapi egemenliği sebebiyle plasebonun klinik olarak gereğince geliştirilememesi üzerinde durmuştur.
Major depresyonuna sahip hastaların ise verilen anidepresan ve plasebo tedavisi kararında, tedavi öncesine nazaran niceliksel elektroensefalografi ile beyin aktivitesi incelenmiş olup ve plaseboya yanıt veren kümede, elektroensefalografi aktivitenin ölçme ünitesi olan ve kan akımı ile güçlü korelasyon ortaya çıkaran prefrontal kordansta besbelli artış bildirilmiştir (Leuchter, 2002). Benzeri öteki bir çalışmada ise fluoksetin ile plasebo kıyaslanmıştır. Plaseboya karşılık veren kümenin PET ölçmelerinde prefrontal korteks, anterior singulat, parietal korteks, posterior insular kortekste glukoz metabolizmasında artış, subgenual singulat, talamus ve parahipokampüste metabolizmada azalma tespit edilmiştir (Mayberg, 2002). Fluoksetin kümesinde da misal metabolik değişikliklerin olması plasebonun yüksek ihtimal ile serotonin artışına yol açtığı biçiminde yorumlanmıştır. Bütün bu bulgular ışığında plasebonun ağrıya sahip olan hasta bireylerde olumlu beklentinin tesiriyle endojen opiatları ve ağrı düzenleyici yolakları aktive ettiği, striaumda dopamin salınımını arttırarak subtalamik çekirdekteki nöronları etkinleştirdiği; depresyon durumunda ise kimi beyin loblarında serotonin ile alakalı tesirler göstermiş olduğu niyeti ortaya çıkmıştır (Benedetti, 2007).
Anksiyetede Plasebo Etkisi
Anksiyetede plasebo tesirini araştıran ve inceleyen çalışmalarda sağlıklı olan gönüllülere hoşnutsuzluk oluşturan imajlar gösterilmiş ve duygusal algı ölçülmeye çalışılmıştır (Petrovic, 2005). Hastaların bir kısmına etken husus içeren ilaç, bir kısmına da plasebo uygulanmıştır. Duygusal düzenleme müddetince plasebonun indüklediği anksiyetedeki azalma olan hastalarda sağ anterior singular korteks ve orbitofrontal kortekste aktivasyonda artış tespit edilmiştir. Bu bölgelerin plasebonun indüklediği analjezide de düzenleyici rolü olduğu bilinmektedir. Ek olarak evvelde oluşmuş tedavi beklentisi ile ventral striatumdaki plasebonun indüklediği aktivasyonun korele olduğu tespit edilmiş olup, bu durum hisleri düzenleme durumundaki plasebo ödül modeli ile örtüşmektedir (Petrovic, 2005).
Bu çalışmaların sonuçları plasebonun antidepresif ve anksiyolitik etkisinin prefrontal korteksteki birtakım bölgeler tarafınca düzenlendiğini göstermektedir.
Özellikle anksiyete bağlamında beklenti modeli, plasebo etkisisnde pek değerli bir yere sahiptir. Ventral striatumun olayın ortasında olması beklenen ödül beklentisi ile bağlantılı antidepresan ve anksiyolitik etkiyi yansıtmaktadır. Dorsal striatumdaki (kaudat ve putamen) dopamin salınımı fazlalığı ile klinik plasebo etkisinin fazlalığı içinde korelasyon bulunmuş fakar bu bağlantı ventral striatumda bulunamamıştır, çünkü dorsal striatuma bakılırsa ventral striatum motor performans ile daha az ilişkilidir- ötürüsıyla mükafatın gerçekleşmesinden fazla mükafatın beklentisi ile bağlantısı daha güçlüdir (Phillips, 2002).
Daha şimdiki tarihindeki çalışmalar ise ise dorsal anterior singulat korteksin kıymetlendirme işlevlerinde; sağ anterior singulat korteksin düzenleme işlevlerinde tesirli olduğu tabir edilmiştir (Etkin, 2011). Plasebo cevabında dorsal anterior singulat korteks aktivasyonunda azalmaya niye olarak plasebonun ağrının olumsuz afektif boyutunu azalttığı niyeti ortaya atılmıştır. Bu durum plasebo karşılığında duyusal sürecin pek büyük bir rolünün olduğunu gösterir. Bu bulgu ile dengeli olarak plasebo analjezi yanıtında duyusal süreç devrelerindeki aktivite değişikliklerinin plaseboya karşılığı belirlemede değerli olduğu kararına ulaşılmış ve beklenti anksiyetesinin düşük plasebo cevabıyla alakalı olduğu belirtilmiştir (Wager, 2011).
Hipnoz ve Plasebo
Plasebo tesiri ve hipnozun tesiri içinde birtakım benzerlikler kelam konusudur. Bu durum plasebonun hastalar üzerinde hipnotik süreç oluşturabilmesi formunda söz edilmiştir, ancak hipnozdan farklı olarak her ne kadar plaseboda “hastaları yanıltma” faktörü işin içine girse, de hem plasebo birebir vakitte hipnoz karşılığında güzelleşme beklentisinin kıymetli tesiri vardır ve bu durum telkin ile yakından alakalıdır.
PET ile yapılan bir çalışmada, hipnoz etkisinde olan bireylerde memnunluk uyandıran anılarını hatırlamalarını istedikleri vakit oksipital, parietal, prefrontal ve singulat kortekste aktivasyon gerçekleşmiştir; öteki taraftan tıpkı bireylerde uyanık oldukları devirde birebir anıları hatırlamasını istediklerinde her iki temporal lobda ve bazal ön beyin bölgelerinde aktivasyon oluşmuştur (Maquet, 1999).
Bu durum hipnoz altındaki beyin ile uyanıklıktaki beyin işleyişinde farklılık olduğunun göstergesidir.
Sağlıklı beşerler hipnotize edilip ağrı hissetmeleri telkin edilince bu şahıslar ağrıyı hissetmekle kalmayıp beraberinde talamus, anterior singulat korteks, insula, prefrontal ve parietal kortekslerinde aktivasyon artışı gerçekleşmiştir (Derbyshire, 2004). Bu beyin bölgeleri bununla birlikte nitekim ağrıya maruz kalınca da aktifleşmektedir. Kronik ağrısı olan şahıslar hipnotize edildiklerinde hissettikleri ağrı daha da fazlalaşmaktadır (Derbyshire, 2009). Lakin bu hastalarda hipnoz sırasında telkin yapıldığında beyindeki aktivasyonla korele olarak hissettikleri ağrı da azalmaktadır (Derbyshire, 2009).
Hipnoz ağrının yoğunluğunu azaltmakla kalmayıp, hem de ağrıya verilen duygusal karşılığı da etkilemektedir. Anterior singulat korteksin duygusal cevabı düzenlemede aktif nazaranvi vardır. Hipnoz sırasında ağrıya bağlı hoşnutsuzluk, telkine bağlı olarak arttığı yahut azaldığı durumlarda da anterior singulat korteks aktivasyonuna paralel değişiklikler olmaktadır. Lakin primer somatosensöriyal korteks ve sekonder somatosensöriyal kortekste beklenen aktivasyon değişiklikleri oluşmamaktadır (Rainville, 1997). Tam aksine hipnoza bağlı ağrının yoğunluğunda artma yahut azalma ile korele primer somatosensöriyal korteks, sekonder somatosensöriyal kortekste aktivasyon değişikliği gerçekleştiği durumlarda ise anterior singulat kortekste rastgele bir değişiklik olmamaktadır. Fibromiyalji hastalarında hipnoz uygulandığı periyotta hissedilen ağrıdaki azalma ile bir arada şahısta hemodinamik karşılıklar gelişmekte bilateral orbitofrontal, sağ talamus, sol inferior parietal korteks kan akımında artış; bilateral singulat korteks kan akımında azalma gerçekleşmektedir (Wik, 1999). İlgili çalışmalar ve bulgular hipnozdaki telkinin ağrı denetimi üstündeki etkisinin beyindeki kortikal düzenlemeler üzerinden olduğu konusunda kıymetli sonuçlara işaret etmektedir.
yenidendan belirtmek gerekir ki hipnoz ile bağlı bireylerde algı ve beklenti olarak farklılıklar kelam konusudur. Birden çok kronik ağrıya sahip olan ve telkine yatkınlığı fazla olan hastalarda beklentiye bağlı olarak hipnoz anında ağrılarda fazlaca besbelli düzelmeler olduğu gözlemlenmektedir, ama ağrı, hipnozun akabinde bir süre daha sonra yeniden ortaya çıkmaktadır. Hipnoz ve plasebo içindeki bu temas her ikisinin de telkin ve beklenti ile alakalı olarak beyinde misal değişiklikler meydana getirmektedir. Kabul edilebilir ki hastaların hipnozdan ve plasebodan farklı durumlarda farklı derecelerde etkileniyor olması değişik bir alan olarak karşımıza çıkmaktadır.
Plasebo ilaçların kullanması klinik araştırmalarda yaygındır. Plasebo ilaçlar, test edilen faal ilacın sonuçlarını karşılaştırmak gayesiyle hastalara verilen inaktif hususlardır. Birtakım durumlarda hastalar plasebo aldıklarının farkında olmayabilirler.
Klinik çalışmalarda plasebo ilaçların kullanmasına ait etik korkular bulunmaktadır. Kimileri, etkin bir tedavi mevcutken hastalara inaktif bir unsur vermenin etik olmadığını savunmaktadır. Başkaları ise, test edilen etkin ilacın sonuçlarını hakikat bir biçimde karşılaştırmak için plasebo kullanmasının gerekli olduğunu savunmaktadır.
Plasebo ilaçların kullanması FDA tarafınca düzenlenmektedir. Plasebo ilaçları bu türlü açıkça etiketlenmeli ve kullanımları klinik araştırmanın protokolünde gerekçelendirilmelidir. Plasebo ilaçları alacak tüm hastalardan bilgilendirilmiş onam alınmalıdır.
Bazı klinik çalışmalarda aktif-plasebo karşılaştırmaları kullanılır. Bu çalışmalarda hastalara tıpkı zamandaher neysel ilaç tıpkı vakitte inaktif bir plasebo verilir. çabucak sonrasında iki kümenin sonuçları karşılaştırılır. Aktif-plasebo karşılaştırmalarının çoklukla tek başına plasebo ilaç kullanmasından daha etik olduğu düşünülmektedir.
Plasebo ilaçların kullanması tartışmalıdır. Kimileri etik klinik deneyler yürütmek için gerekli olduğunu savunmaktadır. Öbürleri ise plasebo ilaçların kullanmasının etik olmadığını ve bunun yerine aktif-plasebo karşılaştırmalarının kullanılması gerektiğini savunmaktadır. Nihayetinde, plasebo ilaçların kullanılıp kullanılmayacağına ait karar hadise bazında verilmelidir.
Günümüzde kabul edilen tüzel, etik ve uygulamayla yerleşik kural ve düsturlar kapsamında, klinik deneylerde plasebo ilaç kullanılması lakin şu biçimlerde gerçekleştirilebilir;
Giriş
Problem
Psikoloji ana bilim kısmı, yeni teşhis ve irtibat, tedavi biçimlerine kıymet veren bir kol olmakla bir arada bilhassa geçtiğimiz yüzyılda sistematik bir biçimde gelişim göstermesiyle de kıymet arz eden bir disiplin olarak bilinmektedir. İşbu gelişimlerden biri olan plasebo ilaçlar ve formların gerekli yahut gereksiz ölçüde ilaç kullanmasının giderek arttığı bu vakitte tesirini bir daha kazanması beklenmekte, bu tekniğe dair yürütülen çalışmaların da kıymetinin arttığı düşünülmektedir.
Amaç
Bu çalışma bir nevi geçmişten günümüze plasebo ilaçların yaşadığı gelişimi ve evrimi açıklamaya çalışırken bu ilaçların topluma, bireye, tıp ve psikoloji bilimlerine olan faydaları açıklanacak, bu ilaçların kullanım alanlarına dair yorumlar ve tartışmalar ortaya sürülecektir.
İlgili çalışmanın araştırmacının hususa dair bilgisine ve ilgisine katkı sağlayacağı, plasebo ilaçlara dair kapsamlı bir tanıtım ve giriş araştırmasına ulaşmak isteyen bilim beşerlerine ise yardımcı olması hedeflenmektedir.
Önem
Her ne kadar literatüre bu kapsamda çalışmalar olsa da COVID-19 daha sonrası devirde artan ruhsal ve fizyolojik meselelere değinen bir çalışma olmaması dikkat çekmektedir. İlgili çalışma genel çizgileriyle son yüzyılda yaşanan gelişmeleri ve kazanımları paylaşacak, hem de literatüre katkı sunması beklenen bir COVID-19 kısmı içerecektir.
Araştırmaya dair en kıymetli sonluluklar içinde araştırmacının erişim imkanı olan kaynakların ikinci elden kaynaklar olması gösterilebilir. Her ne kadar ilgili araştırma hakemli mecmualardan ve akademik kaynaklarda yararlanacak olsa da rastgele bir deney yahut saha araştırmaması içermemesi elbette dikkat alımlı olarak nitelendirilebilir. Çalışma, bu sonluluğu aşabilmek için hayli sayıda kaynağa ve araştırmaya yer verecektir.
Yöntem
Araştırma Modeli
İlgili araştırma, araştrma modeli olarak kaynak tarama modelini benimsemiştir. Bu sayede plasebo tedavi ve plasebo ilaçlara dair bilhassa geçtiğimiz 40 yılda ortaya atılan argümanlar ve araştırmalar derlenecek, ilgililerin bahse dair kapsamlı bir fikir oluşturulması hedeflenebilecektir. Çalışma, bu emel doğrultusunda fazlaca sayıda akademik ve bilimsel kaynağı referans olarak göstermiştir.
Verilerin Toplanması
Veriler, çeşitli akademik ve bilimsel kaynağın araştırılması daha sonrasında toplanmış olup, ulusal ve memleketler arası çevrimiçi, lokal kütüphanelere, çevrimiçi makale portallarına ve genel internet algoritmasına öncelik verilmiştir.
Verilerin Çözümlenmesi
Toplanan bilgiler sistematik bir biçimde çözümlenmiş olup, argüman edilen her olguya en az 2 bilimsel ve akademik kaynak verilmeye çalışılmıştır. Bu sayede çalışma, mevzunun tarihinden şimdiki tartışmalara ilerleyen lineer bir rota izleyebilmiş ve her kısmın altını doldurarak temellendirebilmiştir.
Bulgular ve Yorumlar
- Plasebo Kavram, Tedavi ve İlaçların Gelişimi
İlgili senelerda Beecher, Pepper ve Lasagna üzere değerli bilim insanları plasebo ile ilgili araştırmaların öncülük etmişler ve bu sistematiğin günümüzdeki manasını kazanmasında kıymetli rol oynamışlardır. Tartışma tabanında değeri giderek artan plaseboya olan ilgi, görüş ayrılıkları ve görüş birlikteliklerini de birlikteinde gündeme getirmiştir. 60lara gelindiğinde bilhassa psikiyatri alanında çalışmayan doktorlar tedavilerinde plasebo kullanmasını desteklerken, psikiyatristler de plasebo kullanmasına karşı çıkan yahut plasebo kullanmasını destekleyenler olarak tabiri caizse iki kampa bölünüşlerdir (Shapiro, 1960). Plaseboya karşı olan tabiplerin periyodun ruhsal faktörleri daha az dikkate alan ve geçerli tedaviler olarak cerrahi ve farmakolojik uygulamaları merkeze alan yaklaşımına yakın oldukları ve bu sebeple yararı net olarak ortaya konulamayan plasebo uygulamalara da karşı oldukları sav edilebilir (Shapiro, 1960).
Görüldüğü üzere plasebo ve plasebo etkisinin nasıl ortaya çıktığı ile ilgili tartışmalar çağdaş tıp tarihinde uzun bir müddetdir devam etmektedir, çünkü plasebo ve tesirine bakış açısı hastalığa olan bakış açısına göre değişiklik göstermektedir. Bu durumun ortaya çıkmasında geçmişten günümüze tıp tarihinde iki cins hastalığın varlığı kabul edilmiş olması tesirli olmuştur. birinci vakit içinderda hastalığı kendine mahsus, bağımsız bir varlık alanı olarak goren ve bu anlayışla ele alınması gerektiğini savunan “hipokratik” anlayış, bir başka yaklaşım olarak ise hastalıktan epey hasta bireyin yaşamöyküsünü temel alan “fizyolojik tıp” yaklaşımı olarak tanımlanabilmektedir. Hipokratik tıp beşerde var olan hastalığı, fizyolojik tıp hastalık ortasındaki insanı dikkate almıştır. Günümüze kadar bu iki anlayışı savunan tıp bilimciler içinde uyuşmazlık yaşanmış ancak çağdaş tıbbın sunduğu gelişmeler ile birlikte hipokratik tıp, fizyolojik tıp anlayışına karşı kıymetli bir kabul edilebilirlik kazanmıştır.
ötürüsıyla hipokratik tıp hastalığı özel bir entite olarak görmekte ve ilgili tedavide de o hastalığa ilişkin spesifik etkeni araştırmaya odaklanmaktadır. Bu tıp anlayışı fonksiyonel, istenilen tedavi bağlamında spesifik (özgül) olmayan etkenleri dışlayan, sırf niçine odaklı tedavi hallerini ön plana almaktadır – bu anlayışın yaygınlaşması ile birlikte plasebolara olan ilgi ve hürmet da artmaktadır.
Plasebolar, kimyasal bir maddeyi tesir kazandırmak ya da kimyasal hususun mevcut tesir sistemini arttırmak dışında de biroldukca niçinden kullanılmaktadır, ama en sık kullanım alanları içinde tedavisi olmayan ya da tedavisine doktor tarafınca gerek görülmediğine karar verilen hastanın cüret ve moralini için ilaç yerine kullanılmaları bulunmaktadır. Plasebo etkiyi oluşturmada plasebodan da kıymetli olan kimi faktörler bulunmaktadır. Bunlar;
- Hastaların olumlu inanç ve beklentileri,
- Hekim ya da sıhhat çalışmalarının müspet inanç, dinamik ve yeterli bağlar, ve,
- Uygun hasta ve hastalıkların bulunması olarak açıklanabilir.
Bu sebeplerden dolayı hastaların plaseboya karşılığını etkiyen faktörlere de değinmek gerekir.
Araştırmacılar, plasebo karşılık oranlarının daha yüksek toplumsal dayanak seviyeleri ve daha yüksek sıhhatle ilgili ve kendi kendine bedellendirilen zihinsel ve fizikî fonksiyonellik seviyeleri üzere özelliklerle alakalı olduğunu bulmuştur (Turner, 1994).
Çalışma ayrıyeten hastaların plaseboya karşılık vermelerinin tedavinin güvenilirliğine ait algıları, hekimlerine duydukları itimat ve tedavinin aktifliğine ait kendi inançları ile alakalı olduğunu göstermiştir.
hem de araştırmacılar, hastaların plaseboya verdikleri cevabın tedaviye ait beklenti seviyeleri, hekimlerine duydukları itimat ve ilacın aktifliğine ait inançları ile bağlı olduğunu bulmuşlardır. Hastaların plaseboya verdikleri karşılığın depresif semptomlarının şiddetiyle bağlantılı olmadığını da tabir edilmektedir (Wager & Atlas, 2015).
Plasebo tedavisinin gerçekliğini ve fonksiyonelliğine dair önyargıları olmayan hastaların tedaviye cevap verme mümkünlüğünün daha yüksek olduğunu tespit edilebilmektedir. Birebir doğrultuda bir diğer sonuç ise plasebo tedavisine daha kuşkucu yaklaşan hastaların tedaviye karşılık verme mümkünlüğünün daha düşük olduğunu göstermiştir.
Hastanın motivasyon seviyesi üzere öteki faktörlerin de hastanın plaseboya verdiği karşılığı etkilemesi mümkündür. Bütün bu araştırmalar ışığında plasebo tedaviye karşılığı etkileyen faktörler şöyle sıralanabilir (Turner, 1994 & Wager & Atlas, 2015);
• Genetik ve ilgili ruhsal değişkenler.
• Çevresel faktörler. Bu faktörlerin içinde;
• Hekim-hasta etkileşmesi,
• Deneyimlerin etkilediği algılar, ve,
• Tedavinin yapıldığı ortam, yer bulunmaktadır.
• Gerilim.
• Tedavi süreci.
• Klinisyenin ve hastanın tedaviden beklentileri .
• Plaseboyu uygulayan şahsa ilişkin faktörler.
• İlgi.
• Sempati.
• Empati.
• Yakınlık.
• Ölçülü olmak.
• İtibar.
• Hastalığa ilişkin faktörler (mesela ağrı karakteristiği).
Farmakolojik açıdan tesiri olmayan yahut uygulandığı durum için tesiri olmayan ilaç olarak tanımlanan plasebo, tıp dünyası açısından etkisiz kabul edilse de hasta tarafınca tedavi eden casus olarak algılanmaktadır. Yalancı ilaç olarak anmanın mümkün olduğu bu ilaç biroldukca patolojik durum için tesirli olduğu açık bir biçimde gözler önüne sermektedir (Rentchnick, 1985). Tıbbi ayrıntıların ve imkanların sonuç vermekte zorlandığı durumlarda yahut büsbütün bilinçsiz olarak yapılan uygulamalarda bu tesirden değerli ölçüde yararlanılmıştır.
Belirtmek gerekir ki literatürde plasebo karşılığını etkileyen faktörleri incelemeye alan değişik araştırmalara rastlanmaktadır. Bu araştırmalar içinde plasebo tedaviyi uygun açıklaması beklenilen çalışmalardan biri plasebo tesirde rol alan bir faktör olarak, tedavide kullanılan ruhsal telkinin üzerine ağırlaşmıştır; İki aerobik idman kümesinden birinci kümenin elemanlarına, eğitim programının hem aerobik kapasitelerini artıracağı birebir vakitte ruhsal olarak güzel olacakları telkininde bulunulmuştur. İkinci kümeye ise programın yalnızca biyolojik tesirlerinden bahsedilmiştir. On haftalık bir eğitim programından daha sonra sırf birinci kümenin kendi görüşlerinde, değerli oranda olumlu tesir gözlendiği saptanmıştır. Bu araştırmaya nazaran ruhsal değişiklikler, biyolojik değişikliklerdilk evvel olmaktadır ve beklentiler antrenman tesirlerini artırmaktadırlar (Ojanen, 1995).
Bir öteki kapsayıcı araştırma ise ilacın uygulanması sürecinde sunulacak ilaç bilgisinin, plasebo yanıta olan tesirini inceleyen bir araştırma olarak 1998 yılında Norveç’te gerçekleştirilmiştir. Bu kapsamda kas spazmı rahatsızlığı olan 6 farklı küme hastaya, kas gevşetici olarak Karisoprodol ve plasebo olarak laktoz verilmiştir. Stimülan yahut kas gevşetici üzere farklı matriks ayrıntıların, ilaç ve plasebo uygulamayla birlikte verildiği hastalardan elde edilen sonuçlara göre; hastaya ilacı verirken sunulacak ilaç bilgisi, plasebo etkiyi oluşturabilmekte, başka bir deyişle ilaçtan beklenen fizyolojik değişimi gerçekleştirmektedir (Flaten, 1999).
Bir öteki kıymetli mevzu olan cinsiyete dair gerçekleştirilen bir araştırma ise bu plasebo ilaçlara reaksiyonun bu bağlamda farklılık gösterip göstermeyeceğini ortaya koymuştur. Plasebo tesirde cinsiyetin etkisinin araştırıldığı ilgili çalışma, 2001 yılında ABD’ de, majör depresif rahatsızlıkları olan 501 bayan ve 375 erkek hastada yapılmıştır. Çiftkör (double blind) olarak yapılan araştırmanın neticelerina göre; Fluoksetine ve plaseboya gelişen cevap bayan ve erkek cinsiyeti bakımından farklı değildir (Casper et al., 2001).
Etkisiz bir husus için plasebo tesir aşikâr bir semptom yahut hastalıkta meydana gelen güzelleşmenin tamamı olarak kabul edilmekle bir arada tesirli bir husus kelam konusu olduğunda ise plasebo tesir, gözlemlenen değişiklikle ilacın farmakolojik tesirinden beklenen sonuç içindeki farklı tabir eder. Diğer bir tabir ile tedavi ile sonuçlanan tesir esasen farmakolojik ve plasebo tesirlerin toplamı ile meydana gelen tesir olarak tabir edilebilmektedir. Plasebo tesir ilaçlardan alınan olumlu dönüşleri taklit edebilir, gizleyebilir, potansiyelize edebilir yahut mahzur teşkil edebilir. İlaç dünyasında kişisel farklılıklar hastanın tedavi planına uymaması, birlikte alınan farklı ilaç yahut unsurun oluşturduğu tesir ilaca yanıt uyanık olmalıysa
Bütün bu datalar eşliğinde, plasebo kullanmasının tarihi münasebetlerini şöyle özetlemek mümkündür:
- Yeni ilaçların, ilaç aktifliği araştırmalarında, nonspesifik tesirlerin denetimi için gereklidir.
- Tedavilerin aktifliğini ölmek gayesiyle kullanılabilir.
- Hekimler ruhsal hastalıkların tedavisinde kullanılan ilaçların hasta üzerinde oluşan tesirlerini tanımak için kullanılmaktadırlar.
- Plasebolar bilinmeyen olarak kullanıldıklarında hastaların ve gözlemcinin önyargısını elimine eden araçlar olmaktadırlar.
- Plasebolar hastalığın doğal seyrine bağlı olan değişimleri, ilaç tesirine bağlı olanlardan ayırt ettirirler.
- İlaçların tesir düzeneklerinin incelenmesinde değerli bir araçtır.
- Plasebonun Terim Manası ve Kavramın Genişletilmesi
Brody (1982) plasebo etkisinin 4 tarifi olduğunu savunmuştur. Bunlardan biri üstte bahsi geçen tedavideki özgül ve özgül olmayan tesirler olmakla birlikte öbür tanımlar bir daha bu anlatıya yakın manalar içermektedir. Bunlar;
- Tıbbi biyoloji olarak etkisiz ilacın ortaya çıkardığı tedavi ile sonuçlanan tesir,
- Bir ilacın farmakolojik özelliği ile açıklanmayan tedavi edici tesir, ve
- Tüm tedaviler için ortak tesir olarak söz edilebilmektedir.
Bu tarifi daha da kapsamlı hale getiren ve toplumbilimci unvanı ile de anılan Forrester, (1997) plasebonun “deneye dayanan bilimsel tıbbın savlarının test edilmesine yarayan ilaç” olarak tıpta yaygın bir kullanması bulunmasına karşın, plasebo etkisinin asla bu tanımla sonlu kalmadığı fikrindedir. Çağdaş tıp uygulamaları ve kabulleri Forrester’ın bu tenkidinde pek haklı olduğunu tabir etmektedir, hakikaten plasebo tesirini tanımlama gereği bile duymadan hayvan deneylerinde bile plasebo denetim kümesi kullanıldığı (Dachir et al., 1993 & Sachdev et al., 1993) açıkça görülmektedir. Forrester’e bakılırsa plasebo tesiri tabip yahut kliniğin havasını, doktorun karşılaştığı problemler karşısında fikir yürütme biçimini, hastayı dizginleme yahut sakinleştirme uğraşları ve bilhassa tabibin yarattığı inanç ve anlayışı da içermesi gerekmektedir.
Forrester bununla birlikte plasebo etkisinin güç münasebetleri ile de irtibatlı olduğunu savunmaktadır. Ona göre tabibin hastayı daha güzel hissetmesini sağlaması da plasebo tesirinde kıymetli rol almaktadır. Forrester bu bahiste biroldukca çalışma yapan Spiro’ya (1986) dayanarak yalnızca doktor ve hasta münasebetlerinin değil, gelişen ve değişen yüksek değişen teknolojinin de plasebo tesirine dahil edilmesi gerektiğini tartışmaktadır. Ona göre plasebo etkisinin kelam konusu olabilmesi için hasta olarak nitelendirilen bireylerin kendilerine yapılacak olan süreçten muhakkak habersiz olması gerektiği için bu durumun hile, palavra ve aldatma ile ilişkilendirmiş, “Hastanın hile ile tedavi edilmesini mecburî hale getiren rastgele bir tedavi metodu haklı olur mu?” sorusunu gündeme getirerek plasebo etkisinin farklı bir bakış açısı ile tartışılmasına yol açmıştır.
Plasebo tedavilere dair etik tartışmalarına yük veren tek bilim beşerinin Forrester olduğunu tabir etmek pek de isabetli olmayacaktır, çünkü kendisinin de onseneler süren tartışmaların tesirinde kaldığı kestirim edilebilir.
- Plasebo ve Etik İlişkisi
Bugün plasebo ve plasebo tesir, biyolojik ve farmakolojik açıdan kanatlanmış ve tartışılmaz bir gerçek olarak karşımıza çıkmaktadır – plasebo, sadece hasta memnuniyeti için değil ona yararlı olmak için de uygulanan bir tedavi formülüdür (Wager & Atlas, 2015).
Bu etapta belirtmek gerekir ki birinci vakit içinderda 1964 yılında tabiplerin insanların üstünde uygulayacakları tedavi süreçlerine dair bir memleketler arası mutabakat olarak yürürlüğe giren ve 1996 yılında yapılan değişiklik ile plaseboaya dair unsurları ile günümüzde de geçerliliğini koruyan Helsinki Mutabakatı kapsamında da plasebo ve etik tartışmasına da değinilimiştir. O denli ki, plasebo; “kanıtlanmış bir teşhis ve tedavi metodunun bulunmadığı çalışmalarda plasebo kullanması dışlanmaz” formunda yer almakla birlikte yakın tarihte yapılan değişiklikler ile birlikte “kanıtlanmış tedavi olsa bile araştırılan metodun, güvenirliliğini aktifliğini belirlemek için bilimsel çalışma yapmanın mecburî olduğu durumlarda ve kanıtlanmış en âlâ tedavinin uygulanmamasının hastaya ek önemli yahut geri dönüşüz ziyan vermeyeceği durumlarda; kanıtlanmış en güzel müdahaleden daha az tesirli bir müdahale yahut plasebo kullanması yahut müdahalede bulunmama” kapsamı ile kendine yer bulmuştur (Çelik & Karataş, 2022).
İlgili kontrattan de anlaşabileceği üzere etik tartışmaların ehemmiyetini yitirdiği alanlardan biri klinik araştırmalar ve bu araştırmaların konusu olabilecek tehlikeli ölçüdeki hastalıklardır. Klinik araştırmalarda ise şayet çalışma konusu hastalık için hali hazırda referans olarak kabul görülebilinecek yeterli bir ilaç bulunuyorsa ve hastalık selim tabiatta değilse, hastayı bu ilaçtan yoksun bırakmamak gerekmektedir. Örneğin; kardiyotonik ilaç çalışmalarında referans ilaç olarak kabul görülen digoxin bulunduğu biçimde plasebo ilaç vermek hastaya fayda değil bilakis ziyan veren bir tavır oluşturmaktadır (Schulz, 1975). Lakin bu hastalık için kabul goren hiç bir tedavi metodu bulunmuyorken yahut hastalık selim bir tabiata sahipse plasebo uygulamasının yerinde bir uygulama olduğu kabul edilebilmektedir (Reynaud, 1987).
ötürüsıyla anlaşılıyor ki plasebo, hasta açısından muhakkak bir tehlike arz etmemelidir – hastaya sağlamış olduğu fayda, zararlarından fazlaca daha fazla olmalıdır. Kabul edilebilen tehlikeler ve kabul edilemeyen tehlikeler içindeki hudut, alakalı olduğu çalışma konusunda hiç bir çıkarı olamayan akademik bir heyet tarafınca belirlenmelidir (Spriet, 1986).
Hasta bireylere dahil edildikleri çalışma ile ilgili bilgiler verilirken plasebo alabilecek olmaları durumunun söylenmesi, bu hastalarda farmakolojik ilaçlara karşı bile güvensizlik ve ilacın etkinliğinde azalma oluşturması kelam konusudur.
Plasebonun günlük klinik pratikte kullanılmasına öbür bir karşı çıkış sebebi, plasebo uygulamadaki hiledir. Bu görüştekilere göre hileli uygulamalar, tabiatları gereği, olağan sorumluluk sınırlamalarından kaçmaya yönlendiricidir ve bu niçinle kolaylıkla yaygınlaşabilirler. İlaç şirketleri, ilaç heveslisi hastalar, ve meşgul tabiplerin gerekli gereksiz ilaç kullanmasını arttırıcı baskıları plasebo kullanmasında artışa, ötürüsıyla da klinik pratikte saf plasebolardan epeyce, saf olmayanlar kullanıldığından ilaç toksisitesinde artışa, tıpta öteki hile çeşitlerinin daha genel bir teşviğine, ve hasta-hekim içindeki itimadın kaybbulunmasına yol açabilmektedir (Bourne, 1978).
Görülebilir ki plasebo ilaçlar, günlük uygulamada bilinçsiz, eleştiriyi hak eder ve çoka kaçacak ölçütlerde berbata kullanılabilmektedir. Lakin, öteki sağaltım seçeneği bulunmadığında, mevcut faal ilacın tesirini kuvvetlendirmede ve birfazlaca fonksiyonel bozuklukta plasebonun sağladığı faydalar da göz gerisi edilmemektedir.
- Plasebo Tesirin Özellikleri
Plasebonun olumlu tesirleri fazlaca önemli patolojik durumlarda da gözlemlenebilmektedir. Genel olarak çeşitli hastalıklarda plasebonun semptomlar üzerinde %26-58 içinde yararlı etkisinin olduğu tespit edilmiştir ve bu oran tedavi kolaylığını arttırmak için ortalama olarak %30 olarak kabul edilebilir (Rentchnick, 1985). Psikosomatik ve fonksiyon bozuklukları üzere daha özel olarak nitelendirilebilecek olaylarda ise bu oran %60’ a kadar çıkabilmektedir (Marie, 1972). Psikiyatride, bilhassa anksiyete tedavilerinde plasebo tesirin fazlaca kıymetli bir yeri olduğu kabul edilmektedir. Akut depresyonda ise plasebo tesir ile, yahut spontan düzgünleşme niçini ile düzgünleşme, %45 civarlarında kaydedilmiştir (Wager, 2011) – her ne kadar bu iki sebep içindeki farkları ayırt etmek pek güç olsa da bu tip süreçlerde plasebo tedavinin ehemmiyetinin yadsınamayacağı manası çıkartılabilir.
neticelerin emsal olabileceği durumlarda dahi plasebo tesirleri farmakolojik tesirden ayıran kimi özellikler olduğu düşünülmektedir. Her ne kadar plasebo tedavinin çağdaş tıp ile birlikte tesiri artsa da geçtiğimiz yüzyılın bilhassa birinci yarısında bu tedavi formlarının etkisinin kısa sürdüğü, vakit içinde azaldığı ve kaybolduğu, yan etkisinin olmadığı üzere sebepler ile plasebo farmakolojiye dahil edilmemiştir. Lakin birtakım çalışma ve araştırmalarda bu tesirin uzun vadeli olabileceği ve %40 üzere bir oranla yan tesir ve istenmeyen tesirler gösterebildiği ortaya atılmıştır. Bugüne bakıldığında plasebonun ilaçlara emsal birtakım farmakolojik özellikler gösterdiği kabul edilmektedir – ortadaki en kıymetli fark tahminen de tesirin şiddetidir.
Plasebo tedaviler de tıpkı her tedavi yolu üzere istenmeyen tesirler ortaya çıkartabilmekte; az yahut epeyce sayıda ve şiddette yan tesirler oluşturabilmektedir. Nosebo tesirler genelde %7-36 içinde seyredilmektedir, hem de tesirli bir unsurdan daha sonra verilen plasebo istenmeyen tesirlerde ekin maddeyi taklit etme mümkünlüğü yüksektir (Rentchnick, 1985). çok sık karşılaşılan nosebo tesirler yorgunluk, uyuşukluk, konsantrasyon bozukluğu, bulantı, kusma, baş ağrısı, mide bulantısı, tremorla birlikte dermetit, anjionörotik ödem olmakla bir arada pek sık rastlanmasa da plaseboya bağımlılık hadiseleri da kayıt edilmiştir. Bu tip bağımlılıklar fazlaca nadir rastlanılan durumlar olup kişilik özellikleri ile açıklanmıştır (Flaten, 2020).
Ayrıca kullanım durumunda olan ilaç ve plasebo içinde tepkiler olabilir. Birebir olan plasebo solüsyon telkine bağlı trankilizan yahut psikosimülan tesir gösterebilmektedir.
- Kime, Nasıl, niye: Plasebo Tesir Mekanizması
- Plaseboya cevap verenler: Plaseboya hassas bu bireylerin etraftan aldıkları iletilere karşı daha hassas oldukları öne sürülmektedir.
- Plaseboya cevap vermeyenler: Plaseboya dirençli bu olguların daha fazlaca kuşkucu ve inançsız bireyler oldukları öne sürülmektedir.
Belirtmek gerekir ki hastalığın güzelleştirilmesinde iki kıymetli faktörün ehemmiyeti göz gerisi edilemez: hastanın güzelleşme ve tabibin düzgünleştirme isteği. Bu bağlamda incelendiğinde, genel olarak, hastanın tedavi isteğine doktorun katkılarıyla plasebo tesire en üst seviyede karşılık alınacağı bilinmektedir.
Plaseboya verilen cevap yaş, cins ve toplumsal statü faktörlerinden de az da olsa etkileniyor olsa da hastanın ruhsal durumunun etkisinin fazlaca daha fazla olduğu var iseyılmaktadır. Plasebo tesir bunlar haricinde tabip ve etrafa de bağlıdır – çift kör olarak birebir metodu kullanan tıbbi takımların tıpkı sonuçları elde etmemesi plasebo tesirde etraf faktörünün belirleyici tesiri anlaşılmıştır. hem de hastaneye yatarak tabip denetiminde tedavi olan hastalarla ayakta tedavi olan hastaların tedaviye cevaplarının fazlaca farklı olduğu kaydedilmiştir (Chadha, 1977).
Söz konusu olan sistem ne çeşit olursa olsun plasebo tesirin varlığından kelam edebilmek için şu iki şart katiyen gerekmektedir:
- Hastalık süreci yahut semptomlar vakit ortasında yahut hastadan hastaya değişkenlik özelliği göstermektedir. Bireyin savunma düzeneği bozan epeyce önemli bozukluklar dışında hastanın savunma düzeneği ve güzelleşme gücü direkt olarak hastalığın niçinleri üzerine yahut hastalığın denetiminde olduğu santral hudut sistemine tesir eden ruhsal birtakım faktörler hastalığın gidişatının değişmesinde faal rol oynayabilmektedir. ötürüsıyla hastalıkla hali hazırda uğraş edebiliyor olması kaidelerden birini oluşturmaktadır (Burge, 1978).
- Ortada her vakit bir hasta tabip ilgisi kelam konusu olmalıdır. Hastalar elbet tabibin aracılığı olmadan çeşitli ilaçlara plasebo karşılığı verebilmektedirler – buna aspirin alımından daha sonra ilaç çabucak hemen ilaç absorbe olmadan baş ağrısının anında geçebilmesi meselai vermek mevzuyu daha anlaşılır kılabilir, ama plasebo tesirini azamî seviyeye çıkaran hasta –hekim içindeki gerçek dinamik bağlantıdır. şimdi bütün hastaların ortak noktası kaygıdır, hasta ve tabiplerin ortak noktası ise umuttur. Psikoanalitik transferans kavramı bunun bir örneği olarak verilebilir; hasta, geçmişte birtakım nesnelere yönelik hislerini (anne-baba, öğretmen) yeni nesnelere transfer edebilir (hemşire, hap, iğne yahut bir EKG monitörü). Plasebonun konrol bireylerinde gerçek hastalarda yaptığından daha az müspet yahut negatif tesir yapmasının sebebi hastanın gerilim altındayken savunma sistemi olarak transferansı kullanımı durumu kelam konusu olabilmektedir (Burge, 1978). ötürüsıyla ortada hastanın güvendiği yahut otoriteresine hürmet duyduğu bir tabip ve bu tabiple kurulan bir hasta-hekim bağının varlığı bulunması da ikinci kaide olarak tespit edilebilir.
Bütün bu tartışmaları kapsayan plasebo tesir düzeneğine yönelik üç teoriden kelam edilmektedir, lakin bu teorilerin her birini tek başına düşünmek isabetli olmayacaktır, çünkü her bir modelin, plasebo tesirin bir özelliğine odaklandığı, başka bir deyişle plasebo tesir sisteminde modellerin beraberliğinin kelam konusu olduğu bildirilmektedir.
Plasebo etkiyi açıklayan modeller aşağıda tanımlanmaktadırlar:
- Opioid (Narkotik) Model.
- Koşullanma Modeli.
- Anlamlandırma Modeli.
Plasebo tesirin etki başlangıcını açıklayan bir model değildir. Bu model analjezik plasebo etkiyi (Plasebojenik etki), plasebo tesirin analjezik özelliği ile ilişkilendirmektedir. Plaseboya karşılık verenlerde endorfin düzeylerinin vermeyenlere oranla daha fazla olduğu bildirilmektedir. Kronik ağrısı olan hastaların serebrospinal sıvılarındaki endorfin pikleri incelenerek, internal narkotik sekresyon ve plasebojenik tesir içinde direkt bir ilgi olduğu anlaşılmıştır. Fakat, her ne kadar endokronolojik çerçeve ile plasebo tesir içinde bir münasebet olsa da, opioid model ne plasebojenik tesirin başlangıcını, ne de nonanaljezik plasebo tesirleri aydınlatabilmektedir (Field, 1984).
Koşullanma Modeli
Bu modele nazaran ise plasebo tesirler tedavi durumuna ya klasik ya da “operant” şartlı olarak belirmektedir – geçmişteki bir sıhhat sorununu muvaffakiyetle çözmüş eski bir tecrübe şartlanma stimülanı olarak ortaya çıkmaktadır. Örneğin tabibin hastaya karşı olan tavır ve davranışı, beyaz önlüğü, tabip ofisi, bu ofisin atmosferi üzere faktörler plasebo tesirin başlaması için kafidir. Ayrıyeten bu modelin savunduğu görüş, hayvanlardan deher neysel olarak elde edilen plasebo tesir bulguları ile de desteklenmektedir. Fakat bu model bireylerdeki beklenen plasebo karşılığın, birtakım kimi niye gerçekleşmediğini açıklayamamaktadır.
Anlamlandırma Modeli
Brody’nin (1982) bu modelinde plasebo tesirler terapötik durumun kültürel ve sembolik tesirleri aracılığıyla başlamaktadırlar. Örneğin klinik ortamın karmaşık olan bileşenlerinin, plasebo etkiyi başlatmada potansiyel bir manası bulunmaktadır ve bu mana, hasta-hekim bağlantıda yerleşik olan sinyallere ve hastanın bu sinyalleri yorumuna dayandırılmaktadır. Model geniş ve kavramsal olarak dengeli tanımlanmaktadır – lakin bir daha de empirik olarak test etmenin güç olduğuna işaret edilmektedir.
Belirtmek gerekir üstte özetlemek gerekirse özetlenen üç teoriden bağımsız olarak iki başka görüş daha literatürde kendine yer bulabilmektedir (Hrobjartsson, 1996). Bunlardan birincisine nazaran, bir plasebo ilacın etkisinin bulunmasına karşın, hastanın ruhsal özellikleri plasebo etkiyi başlatmaktadır; plasebojenik durumun karmaşıklığına, doktor yahut hastanın kişilik özelliklerinin yanı sıra hekim-hasta alakalarının gerçekleştiği klinik ortam da dahil edilmektedir. İkinci görüş ise plasebo tesir başlangıcında hasta anksiyetesinin rol oynamasına karşın her anksiyeteli hastada plasebo tesirin gerçekleşmediğidir, lakin şuurlu bir hasta ve doktor içindeki rastgele bir terapötik buluşma, plasebo etkiyi başlatma muhtemelliğine sahiptir. bir daha de plasebo tesirin başlaması için, plasebo uygulamak ne kaidedir ne de tesirin başlaması için kâfi bir şarttır (Hrobjartsson, 1996).
- Ağrı ve Plasebo
bir daha tıpkı araştırmalar plasebonun ağrı kesici etkisinin (Plasebojenik), tıpkı morfinin tesiri üzere, morfin antagonisti olan nalokson tarafınca antagonize edilerek gerçekleştiği saptanmıştır. Bu sonuçlar hem de kimi bitkisel mamüllerin beşerler tarafınca niye yüzseneler boyunca ilaç üzere kullanıldıklarını açıklamaktadır (Melzack, 2005).
Isı ile indüklenmiş ağrı modeli ile yapılan bir deher neysel sistemde opioid ve plasebo analzejiklerin nörofizyolojik tesirleri sağlıklı olan istekli bireylerde pozitron emisyon tomografisi ile inceleme yapılarak aktive olan beyin bölgeleri kıyaslanmış ve hem plasebo tıpkı vakitte opioid agonist olan remifentanil alan kümede birebir beyin bölgeleri aktive olmuştur (Wager & Atlas, 2015). Wager (2015) yaptıkları işlevsel manyetik rezonans görüntüleme çalışmasında ön kola elektrik şoku daha sonrası sürülen plasebo krem ile hastaların hissettikleri ağrılarda azalmalar olduğu ve ağrının duygusal regülasyonundan sorumlu olan dorsolateral prefrontal korteks, medial prefrontal korteks ve periaqeaduktal gri bölge beyin bölgelerinde aktivasyonda artışlar, ağrının hissedilir olması ile direkt olarak bağlı bölgeler olan talamus, arterior insular korteks ve anterior singulat korteks aktivasyonunda azalmalar olduğu bulgusuna rastlanmıştır. bir daha birebir biçimde ağrının, duygusal karşılığından dorsolateral prefrontal korteksin düzenleyici tesire sahip rolünü belirlemiştir ve öbür beyin bölgelerindeki değişikliğin bu bölge üzerinden yönetildiğini ortaya konulmuştur. Misal bir çalışmada Price (2007) irritabl kolon sendromuna sahip hastalarda plasebo verilmesinin akabinde tıpkı beyin bölgelerinde aktivasyonunda birtakım değişiklikler meydana geldiği gözlemlemiştir (Price, 2007).
Görüldüğü üzere palsebo ilaçlar ve plasebo tesir, çeşitli hastalıkların semptomu yahut kararı olarak ortaya çıkan ağrıların dindirilmesinde son derece tesirli bir tedavi yolu olarak çağdaş tıp anlayışı içerisinde yerini almıştır.
- Modern Tıp Bilimi ve Plasebo Tedavi
Öyle ki, plasebo etkisinin cerrahi müdahele gerektiren rahatsızlıklarda bile hasta üzerinde olumlu tesir yarattığına dair bulgulara rastlanmıştır. 1959 yılında meme-içi atardamar bağlanmasının koroner hastalığa deva olduğuna inanılmış ama araştırmalar yalnızca deri kesişiyle %56, akabinde yanılgılı olduğu ortaya çıkan bu metot uygulandığında ise %63 oranında anginanın tedavi edilebilir olduğunu göstermiştir (Spiro 1986). Koroner bypass operasyonlarında da plasebo etkisinin büyük rolü olduğu söylenmektedir, çünkü ameliyatta dikilen damarlar tutmamış olsa dahi kimi olaylarda güzelleşme olduğu gözlemlenebilmektedir (Vlades 1979).
Genel olarak, plasebo ile çabası mümkün olan hastalık ve şartların oluştuğu takdirde, bu hastalığa ve şarta faal olması beklenen ilaçların plasebodan yalnızca belli oranlarda fazla tesirli olduklarını yahut tedavi etkinliklerinde plasebo aktifliğinin çok yüksek bir oran oluşturduklarını söylemek mümkündür. O denli ki astım, zona, ülser tedavisinde plasebo etkisinin %66 oranında olduğu bildirilmiştir (Roberts, 1993. Plaseboya dair beklentinin sabit olmadığını ve bir katılık söz etmediğini belirtmek gerekir, lakin bu durum yalnızca plasebo için değil tesirli ilaç için de geçerlidir – çünkü tesirin değişkenliği de tam olarak ortaya çıkartılamayabilir.
Belirtmek gerekir ki plasebo tesiri, yalnızca hastalıktan hastalığa yahut hastadan hastaya değişmekle kalmamakta, ülkeden ülkeye ve hatta tıpkı ülke içerisinde bölgeden bölgeye dahi değişiklik gösterebilmektedir (Forrester 1997). Doktorların plaseboya bakış açıları ve inançları bile plasebo tesirinde rol oynamakta, plaseboya ölçülü yaklaşan doktorların ilgili tedavi tekniğini uygulaması hastanın tedaviye karşılık verme ihtimalini arttırmaktadır (Spiro, 1986).
Plasebo uygulamalarında değişik olan durum bir öbür durum ise bu tedavilerin ve ilaçların yol açtıkları yan tesirlerdir çünkü plasebo denetim kümelerinde yan tesirler biroldukça çalışmada daha yüksek oranda çıkmıştır. 109 çift kör çalışmanın meta tahlili kararında plasebo yan tesir oranının ortalama olarak %19 sıklıkta daha ağır olduğu görülmüştür. Bu yan tesirler içinde en sık görülenler; uykusuzluk, baş ağrısı, hudut ve bulantıdır. Plasebonun tıpkı ilaçlar üzere zirve, birikme ve sarkma tesiri olduğu; büyük kapsül ve enjeksiyonların epey daha kuvvetli tesir yaptıkları, sarı kapsüllerin uyarıcı ve antidepresan tesiri olduğu, beyaz kapsüllerin analjezik olarak daha tesirli oldukları bilinmektedir (News 1994).
Plaseboların nasıl işledikleri ve nörofizyolojisini göstermek için en kullanışlı model ağrı modelidir. Nörofizyolojik olarak bedensel ağrıyla endorfinler içinde bir alaka olduğu ortaya konmuşsa bile, bugüne dek endorfinlerin HPA ekseniyle, GABA ve opioid reseptörleriyle var olduğu söylenen münasebetleri kâfi biçimde açıklanamamıştır. Bugünkü ayrıntılarımız plasebo etkisinin oldukca-boyutlu ve kendi kendini düzenleyici bir yanı olduğunu göstermektedir. Buna destek ve evrimsel sürece dair açıklamaların eşliğinde plasebonun çevresel tehditlerin HPA ekseninde yol açtığı çok uyarılmaları kompanse etmek için devreye girdiği beyan edilmektedir (Oh, 1994). Plasebo deher neysel ağrıdan çok klinik ağrıda, yavaşça ağrıya bakılırsa şiddetli ağrıda daha tesirli bulunmuş; “cinsiyet”, “telkine yatkınlık” ve “zeka”nın plaseboyla ilgisi gösterilememiş; plasebolara sistemli karşılık veren “plasebo reaktörleri” olduğu ortaya konamamıştır. Bütün bu sebeplerden dolayı yüzden hangi hastaların plasebodan yararlanabileceklerini söylemek mümkün değildir (Oh 1994).
Plasebo Tesirinde Dopaminin Yeri, Beklenti ve Ödül Modelleri
yenidendan hatırlatmak gerekir ki plasebo tesiri, bir hastanın bir ilaç yahut tedaviye ait beklentilerinin tedaviye verdiği cevabı etkilemesiyle ortaya çıkan bir olgudur. Plasebo etkisinin gücü, plasebo alan hastaların ekseriyetle almayanlara göre daha uygun hissettiklerini bildirdikleri klinik çalışmalarda uygun bir biçimde belgelenmiştir.
Plasebo etkisinin ardındaki düzenekler tam olarak anlaşılamamıştır, fakat beynin kendi kimyasal habercisi olan dopaminin bir rol oynayabileceği düşünülmektedir. Dopamin beyinde öğrenme, motivasyon ve haz dahil olmak üzere biroldukça süreçte rol oynar. Araştırmalar, beşerler bir ödül almayı beklediklerinde, beyinlerinin bu ödül beklentisiyle dopamin salgıladığını göstermiştir. Bu dopamin salınımı, faydalı cevaba yol açan olumlu beklentinin yaratılmasına yardımcı olabileceğinden, plasebo tesiriyle ilişkilendirilmiştir.
Dopaminin plasebo tesirindeki rolü hala araştırılıyor olsa da, bu beyin kimyasalının ömrümüzün birfazlaca alanında değerli bir rol oynadığı açıktır. Dopamin hayatta kalmamız için gereklidir ve düzensizliği bağımlılık, depresyon ve şizofreni de dahil olmak üzere birfazlaca hastalık ve bozuklukla ilişkilendirilmiştir. Dopaminin nasıl çalıştığını anlamanın, bu şartlar ve öbürleri için daha tesirli tedaviler geliştirilmesine yardımcı olması beklenmektedir.
Bu araştırmalar kapsamında parkinson hastalığında plasebonun nasıl tesirli olduğu ilgi çeken bir bahis olmuştur. Plasebo analjezisinde olduğu üzere olumlu beklentinin Parkinson hastalarında nigrostriatal yolakta dopamin salınımına yol açtığı ve bu durumun ödül modeli ile alakalı olabileceği belirtilmiştir (Fuente, 2002). Bu bulgular olumlu beklentinin seviyesi ile striatal dopaminerjik transmisyonun korele olduğunu gösteren bir PET çalışmasıyla da desteklenmiştir (Lidstone. 2010). Parkinson hastalarında dopaminerjik reseptör antagonisti olan rakloprid ile işaretlenmiş PET ile yapılan ölçümlerde, hastalarda salin solüsyonu enjeksiyonu daha sonrası olası olarak kaudat çekirdek ve putamenden bariz seviyede endojen dopamin salınımı olmuş ve bu dopaminler raklopridi dopaminerjik reseptörlerden uzaklaştırmıştır. Endojen dopamin salınımı bilhassa plaseboya karşılık veren kümede daha fazla olmuştur (Fuente, 2002).
Diğer bir çalışmada ise subtalamik stimülatörü olan hastalarda stimülatör çalışmadığı biçimde çalıştığı söylendiği vakit, çalışmadığı söylendiği vakte nazaran daha güzel motor performans gelişmiş ve plasebo tesiri ile bağlı olarak subtalamik ateşleme oranlarında artış olmuştur (Pollo, 2002). beraberinde dopamin sinyalizasyonunun plasebonun tesiri üzerinde beklenen ve gerçekleşen ödül içindeki fark için bir belirteç olabileceği söz edilmiş ve paralı oyun misyonundaki ödül beklentisi sırasında dopamin salınımının plasebo analjezi ile tıpkı bölgeden salınan dopamin ile alakalı olduğu tez edilmiştir (Irizarry, 2005). Bu sinyalizasyonun, beklentinin mühleti uzadıkça azaldığı belirtilmiş olup bunun da tek doz yahut uzun vadeli doz uygulaması içindeki farklılığı deklare ettiğı değerlendirilmiştir (Faria, 2012).
Bu bulgular plasebonun etkisinin dopaminerjik yolak üzerinden tesir edebileceğini düşündürmektedir.
Olumlu beklentinin dorsal striatum, ventral striatum ve prefrontal korteksteki dopaminerjik nöronlarda tonik aktivasyona yol açması; plasebo ile oluşan ödül beklentisinin eksitatör glutamat ve inhibitör GABA impulslarının bedendeki dopaminerjik nöronlar üzerinde tesirli olması ile açıklanmıştır (Fuente, 2004). Dopaminerjik nöronlarda tonik aktivasyon üzere fazik aktivasyonun da olmasının, olumlu beklentinin prefrontal korteks aktivasyonunu artırdığı ve bu biçimdece medial fasikülden ventral tegmentumda dopamin akışında artışa niye olduğu formunda değerlendirilmiştir Ek olarak mesolimbik–mesokortikal dopaminerjik sistemin gerilim eksenleri olan hipotalamus–pituiter–adrenal ve amigdala –lokus seruleus eksenleri tarafınca denetim edilmesi olumlu beklentinin gerilime karşılığı düzenleyip plasebo yanıtını etkilediğini düşündürmektedir (Teixeira, 2010). Tam aykırısı halde olumsuz telaffuzların beklenti anksiyetesine yol açıp ağrıyı artırdığı, kolesistokinerjik sistemin etkinleşmesi daha sonrası endojen opioidlerde azalma olduğu ve hiperaljezi geliştiği görülmüştür (Oken, 2008).
- Psikoloji ve Psikiyatri Bilimlerinde Plasebo
Anlaşılacağı üzere psikiyatri ve psikoloji bilimleri ve plasebo tesirleri içindeki münasebet hala tam olarak anlaşılamamıştır, lakin plasebo tesirlerinin psikiyatrik tedavide bir rol oynayabileceği açıktır. Birtakım durumlarda plasebo tesirleri faydalı olabilirken, öteki durumlarda ziyanlı olabilmektedir.
Psikiyatrik bozuklukların karmaşık olduğunu ve ekseriyetle birden çok faktör içerdiğini unutmamak kıymetlidir. Plasebo tesirleri, bir bozukluğun seyrini etkileyen birfazlaca faktörden biri olabilir. Bu niçinle, tedavi kararları verirken mevcut tüm delilleri göz önünde bulundurmak kıymetlidir.
Genel olarak, ispatlar plasebo tesirlerinin psikiyatrik tedavide bir rol oynayabileceğini, lakin tesirin farklı bozukluklar için farklı olabileceğini göstermektedir. Psikiyatri bilimi ve plasebo tesirleri içindeki ilgiyi tam olarak anlamak için daha fazla araştırmaya gereksinim vardır. tıpkı vakitte, plasebo tesirlerinin psikiyatrik bozukluklar için tedavi kararları verirken dikkate alınması gereken değerli bir faktör olduğu açıktır.
Plasebo ile araştırmalarda uzman isimlerden biri sayılan Brown’un bu bağlantıya dair farklı bir çalışması ve yorumu bulunmaktadır. Uzun periyodik depresyon tedavisinde plasebo tesiri ile ilgili araştırma yapan Brown (1994), plasebo etkisinin yüksek verimli sonuçlar verdiğini görür görmez, kronikleşen yahut biyolojik görünüme sahip olanların dışındaki depresyonların tedavi edilmesinde birinci altı hafta plasebo ilaç verilmesini şiddetle tavsiye etmiştir. Brown, bu çalışmasa dair tenkitlere cevap olarak; masaj, homeopati, manevi uygunlaştırma, mega vitamin üzere bilimselliği kanıtlanmamış tedavi formlarına bu kadar fazla ilgi varken ses çıkarılmaması lakin kendisinin önerdiği bilimsel plasebo tedavisi karşısında gösterilen bu yüksek reaksiyonları anlayamadığını lisana getirmiştir.
Psikiyatrik ilaçların ruhsal (duygu, fikir ve davranış) tesirlerinin ne olduklarının tam olarak bilinmemesi ve bilinenlerin de yöntemsel olarak yanlışlı bilgiler taşıdıklarına ait yapılan tenkitler de (Jacops & Cohen, 1999) psikiyatride niye plasebonun daha da değer kazandığının münasebetlerinden birisidir. Ayrıyeten bilhassa birinci basamaktaki alan araştırmalarında, psikiyatrik ilaçların tesirini araştırırken, plasebonun katkısının doktorun ilgi ve merakınca belirlendiği de akıldan çıkarılmamalıdır, çünkü bu alanda gereğince bilgi sahibi olmama, yanlış teşhis, yetersiz ve uygunsuz tedavi hayli fazla görülmektedir (Laporte & Figuras, 1994).
Depresif Bozuklukta Plasebo Etkisi
Psikiyatride plasebo problemini tartışabilmek için bugün elimizdeki en uygun örnek; tartışmaların en epey bu rahatsızlık üzerinden yapılmış olması ötürüsıyla depresyondur. Depresyon tedavisinde plasebonun yeri daha sık çalışılmış, düzgün araştırılmış ve psikiyatrinin birfazlaca rahatsızlığı için yapılabilecek bir tartışma, bilhassa depresyon bağlamında sürdürülmüştür.
Depresyonda plaseboya cevap verenler içinde birinci atağını geçirenlerin ve bayanların cevap vermeyenlere göre daha fazla olduğu ve bu bireylerin Hamilton Depresyon Ölçeği depresyon toplam puanlarında, psikomotor retardasyon ve somatik anksiyete puanlarında düşüklük gösterdikleri saptanmıştır (Bialik et al., 1995). Ama belirtmek gerekir ki bu sonuçlara çok zıt sonuçlar bildiren ve literatürde birebir kıymette yer edinmiş bir araştırma daha bulunmaktadır (Wilcox et al., 1992); bu araştırmaya göre erkekler, evliler ve 65 yaşından büyük olanlar plaseboya bakılırsace fazla karşılık vermişlerdir. Cinsiyet ve yaş konusunda farklılıklar içeren bu iki araştırmanın ortak noktası iki çalışmada da plaseboya cevabın en güzel göstergesinin Hamilton Depresyon Ölçeği puanlarının düşüklüğü olarak saptanabilmesi olmuştur. Depresyonda plaseboya karşılık verenlerin özelliklerini saptamaya yönelik olarak yapılan bu çalışmaların, plasebonun ne derece değişken, karışık, görgül (empirical) araştırmayla dengeli bilgiler alınması güç bir mevzu olduğunun göstergesi olduğu argüman edilebilir.
Depresyon tedavisinde plasebo kullanılmasına dair tartışmayı daha yakın vakitte Enserink (1999) ve Oh (1994) gündeme getirmiştir. Bilhassa Enserink, vakit bağımlı duyarlılaştırma kavramını plasebo etkisinin kıymetlendirilmesine taşıyarak literatür ve uygulamaya kıymetli bir katkı sağlamıştır. Enserink’e göre plasebo tesirini ortaya çıkarabilmek için mutlaka ilaç almayan, yalnızca doğal süreçte seyreden kimselerden üçüncü bir denetim kümesi gerekmektedir, çünkü organizmanın dışarıdan yabancı ve gerilim yaratıcı olarak gördüğü her unsura karşı oluşturduğu ilkel reaksiyonları tabir eden vakit bağlı duyarlılaştırma yüzünden plasebolar da tıpkı ilaçlar üzere yansımalara niye olmaktadır. Bu bağlamda ele alındığında bilhassa antidepresan tedavide ortaya çıkan tedaviye geç cevapları da bir daha ele almak gerekmektedir.
Oh (1994) ise, plaseboların yalnızca depresyon tedavisinde değil, en tesirli oldukları kanıtlanan ağrı durumları, otonomik duyum rahatsızlıkları ve nöro-humoral kontroldeki bozukluklarda yapılan tedavinin hem gereğince aktiflik sağlayamaması birebir vakitte değerli olması durumunda kullanılmasının da imkanlı olduğunu belirtmiştir. Oh (1994) ayrıyeten plasebo etkisinin ruh ve vücut sıhhati bağına dikkat çekerek, çağdaş kemoterapi egemenliği sebebiyle plasebonun klinik olarak gereğince geliştirilememesi üzerinde durmuştur.
Major depresyonuna sahip hastaların ise verilen anidepresan ve plasebo tedavisi kararında, tedavi öncesine nazaran niceliksel elektroensefalografi ile beyin aktivitesi incelenmiş olup ve plaseboya yanıt veren kümede, elektroensefalografi aktivitenin ölçme ünitesi olan ve kan akımı ile güçlü korelasyon ortaya çıkaran prefrontal kordansta besbelli artış bildirilmiştir (Leuchter, 2002). Benzeri öteki bir çalışmada ise fluoksetin ile plasebo kıyaslanmıştır. Plaseboya karşılık veren kümenin PET ölçmelerinde prefrontal korteks, anterior singulat, parietal korteks, posterior insular kortekste glukoz metabolizmasında artış, subgenual singulat, talamus ve parahipokampüste metabolizmada azalma tespit edilmiştir (Mayberg, 2002). Fluoksetin kümesinde da misal metabolik değişikliklerin olması plasebonun yüksek ihtimal ile serotonin artışına yol açtığı biçiminde yorumlanmıştır. Bütün bu bulgular ışığında plasebonun ağrıya sahip olan hasta bireylerde olumlu beklentinin tesiriyle endojen opiatları ve ağrı düzenleyici yolakları aktive ettiği, striaumda dopamin salınımını arttırarak subtalamik çekirdekteki nöronları etkinleştirdiği; depresyon durumunda ise kimi beyin loblarında serotonin ile alakalı tesirler göstermiş olduğu niyeti ortaya çıkmıştır (Benedetti, 2007).
Anksiyetede Plasebo Etkisi
Anksiyetede plasebo tesirini araştıran ve inceleyen çalışmalarda sağlıklı olan gönüllülere hoşnutsuzluk oluşturan imajlar gösterilmiş ve duygusal algı ölçülmeye çalışılmıştır (Petrovic, 2005). Hastaların bir kısmına etken husus içeren ilaç, bir kısmına da plasebo uygulanmıştır. Duygusal düzenleme müddetince plasebonun indüklediği anksiyetedeki azalma olan hastalarda sağ anterior singular korteks ve orbitofrontal kortekste aktivasyonda artış tespit edilmiştir. Bu bölgelerin plasebonun indüklediği analjezide de düzenleyici rolü olduğu bilinmektedir. Ek olarak evvelde oluşmuş tedavi beklentisi ile ventral striatumdaki plasebonun indüklediği aktivasyonun korele olduğu tespit edilmiş olup, bu durum hisleri düzenleme durumundaki plasebo ödül modeli ile örtüşmektedir (Petrovic, 2005).
Bu çalışmaların sonuçları plasebonun antidepresif ve anksiyolitik etkisinin prefrontal korteksteki birtakım bölgeler tarafınca düzenlendiğini göstermektedir.
Özellikle anksiyete bağlamında beklenti modeli, plasebo etkisisnde pek değerli bir yere sahiptir. Ventral striatumun olayın ortasında olması beklenen ödül beklentisi ile bağlantılı antidepresan ve anksiyolitik etkiyi yansıtmaktadır. Dorsal striatumdaki (kaudat ve putamen) dopamin salınımı fazlalığı ile klinik plasebo etkisinin fazlalığı içinde korelasyon bulunmuş fakar bu bağlantı ventral striatumda bulunamamıştır, çünkü dorsal striatuma bakılırsa ventral striatum motor performans ile daha az ilişkilidir- ötürüsıyla mükafatın gerçekleşmesinden fazla mükafatın beklentisi ile bağlantısı daha güçlüdir (Phillips, 2002).
Daha şimdiki tarihindeki çalışmalar ise ise dorsal anterior singulat korteksin kıymetlendirme işlevlerinde; sağ anterior singulat korteksin düzenleme işlevlerinde tesirli olduğu tabir edilmiştir (Etkin, 2011). Plasebo cevabında dorsal anterior singulat korteks aktivasyonunda azalmaya niye olarak plasebonun ağrının olumsuz afektif boyutunu azalttığı niyeti ortaya atılmıştır. Bu durum plasebo karşılığında duyusal sürecin pek büyük bir rolünün olduğunu gösterir. Bu bulgu ile dengeli olarak plasebo analjezi yanıtında duyusal süreç devrelerindeki aktivite değişikliklerinin plaseboya karşılığı belirlemede değerli olduğu kararına ulaşılmış ve beklenti anksiyetesinin düşük plasebo cevabıyla alakalı olduğu belirtilmiştir (Wager, 2011).
Hipnoz ve Plasebo
Plasebo tesiri ve hipnozun tesiri içinde birtakım benzerlikler kelam konusudur. Bu durum plasebonun hastalar üzerinde hipnotik süreç oluşturabilmesi formunda söz edilmiştir, ancak hipnozdan farklı olarak her ne kadar plaseboda “hastaları yanıltma” faktörü işin içine girse, de hem plasebo birebir vakitte hipnoz karşılığında güzelleşme beklentisinin kıymetli tesiri vardır ve bu durum telkin ile yakından alakalıdır.
PET ile yapılan bir çalışmada, hipnoz etkisinde olan bireylerde memnunluk uyandıran anılarını hatırlamalarını istedikleri vakit oksipital, parietal, prefrontal ve singulat kortekste aktivasyon gerçekleşmiştir; öteki taraftan tıpkı bireylerde uyanık oldukları devirde birebir anıları hatırlamasını istediklerinde her iki temporal lobda ve bazal ön beyin bölgelerinde aktivasyon oluşmuştur (Maquet, 1999).
Bu durum hipnoz altındaki beyin ile uyanıklıktaki beyin işleyişinde farklılık olduğunun göstergesidir.
Sağlıklı beşerler hipnotize edilip ağrı hissetmeleri telkin edilince bu şahıslar ağrıyı hissetmekle kalmayıp beraberinde talamus, anterior singulat korteks, insula, prefrontal ve parietal kortekslerinde aktivasyon artışı gerçekleşmiştir (Derbyshire, 2004). Bu beyin bölgeleri bununla birlikte nitekim ağrıya maruz kalınca da aktifleşmektedir. Kronik ağrısı olan şahıslar hipnotize edildiklerinde hissettikleri ağrı daha da fazlalaşmaktadır (Derbyshire, 2009). Lakin bu hastalarda hipnoz sırasında telkin yapıldığında beyindeki aktivasyonla korele olarak hissettikleri ağrı da azalmaktadır (Derbyshire, 2009).
Hipnoz ağrının yoğunluğunu azaltmakla kalmayıp, hem de ağrıya verilen duygusal karşılığı da etkilemektedir. Anterior singulat korteksin duygusal cevabı düzenlemede aktif nazaranvi vardır. Hipnoz sırasında ağrıya bağlı hoşnutsuzluk, telkine bağlı olarak arttığı yahut azaldığı durumlarda da anterior singulat korteks aktivasyonuna paralel değişiklikler olmaktadır. Lakin primer somatosensöriyal korteks ve sekonder somatosensöriyal kortekste beklenen aktivasyon değişiklikleri oluşmamaktadır (Rainville, 1997). Tam aksine hipnoza bağlı ağrının yoğunluğunda artma yahut azalma ile korele primer somatosensöriyal korteks, sekonder somatosensöriyal kortekste aktivasyon değişikliği gerçekleştiği durumlarda ise anterior singulat kortekste rastgele bir değişiklik olmamaktadır. Fibromiyalji hastalarında hipnoz uygulandığı periyotta hissedilen ağrıdaki azalma ile bir arada şahısta hemodinamik karşılıklar gelişmekte bilateral orbitofrontal, sağ talamus, sol inferior parietal korteks kan akımında artış; bilateral singulat korteks kan akımında azalma gerçekleşmektedir (Wik, 1999). İlgili çalışmalar ve bulgular hipnozdaki telkinin ağrı denetimi üstündeki etkisinin beyindeki kortikal düzenlemeler üzerinden olduğu konusunda kıymetli sonuçlara işaret etmektedir.
yenidendan belirtmek gerekir ki hipnoz ile bağlı bireylerde algı ve beklenti olarak farklılıklar kelam konusudur. Birden çok kronik ağrıya sahip olan ve telkine yatkınlığı fazla olan hastalarda beklentiye bağlı olarak hipnoz anında ağrılarda fazlaca besbelli düzelmeler olduğu gözlemlenmektedir, ama ağrı, hipnozun akabinde bir süre daha sonra yeniden ortaya çıkmaktadır. Hipnoz ve plasebo içindeki bu temas her ikisinin de telkin ve beklenti ile alakalı olarak beyinde misal değişiklikler meydana getirmektedir. Kabul edilebilir ki hastaların hipnozdan ve plasebodan farklı durumlarda farklı derecelerde etkileniyor olması değişik bir alan olarak karşımıza çıkmaktadır.
- Klinik Çalışmalarda Plasebo İlaç kullanması: şekilleri
Plasebo ilaçların kullanması klinik araştırmalarda yaygındır. Plasebo ilaçlar, test edilen faal ilacın sonuçlarını karşılaştırmak gayesiyle hastalara verilen inaktif hususlardır. Birtakım durumlarda hastalar plasebo aldıklarının farkında olmayabilirler.
Klinik çalışmalarda plasebo ilaçların kullanmasına ait etik korkular bulunmaktadır. Kimileri, etkin bir tedavi mevcutken hastalara inaktif bir unsur vermenin etik olmadığını savunmaktadır. Başkaları ise, test edilen etkin ilacın sonuçlarını hakikat bir biçimde karşılaştırmak için plasebo kullanmasının gerekli olduğunu savunmaktadır.
Plasebo ilaçların kullanması FDA tarafınca düzenlenmektedir. Plasebo ilaçları bu türlü açıkça etiketlenmeli ve kullanımları klinik araştırmanın protokolünde gerekçelendirilmelidir. Plasebo ilaçları alacak tüm hastalardan bilgilendirilmiş onam alınmalıdır.
Bazı klinik çalışmalarda aktif-plasebo karşılaştırmaları kullanılır. Bu çalışmalarda hastalara tıpkı zamandaher neysel ilaç tıpkı vakitte inaktif bir plasebo verilir. çabucak sonrasında iki kümenin sonuçları karşılaştırılır. Aktif-plasebo karşılaştırmalarının çoklukla tek başına plasebo ilaç kullanmasından daha etik olduğu düşünülmektedir.
Plasebo ilaçların kullanması tartışmalıdır. Kimileri etik klinik deneyler yürütmek için gerekli olduğunu savunmaktadır. Öbürleri ise plasebo ilaçların kullanmasının etik olmadığını ve bunun yerine aktif-plasebo karşılaştırmalarının kullanılması gerektiğini savunmaktadır. Nihayetinde, plasebo ilaçların kullanılıp kullanılmayacağına ait karar hadise bazında verilmelidir.
Günümüzde kabul edilen tüzel, etik ve uygulamayla yerleşik kural ve düsturlar kapsamında, klinik deneylerde plasebo ilaç kullanılması lakin şu biçimlerde gerçekleştirilebilir;
- Denenen hususa karşı plasebo kullanması. gorece sıradan olan bu araştırma modelinin maksadı, denenen unsurun